Cell子刊：武汉大学钟波等鉴定一群新型抗肿瘤中性粒细胞，可作为晚期非小细胞肺癌患者的治疗靶点与生物标志物！

肿瘤微环境中的中性粒细胞（TME）是异质群体，与癌症预后和免疫治疗相关。然而，异质性中性粒细胞在非小细胞肺癌（NSCLC）TME中的可塑性和功能尚不清楚。

2024年11月7日，武汉大学钟波、林丹丹、谢丛华共同通讯在Developmental Cell杂志在线发表了题为“A subset of neutrophils activates anti-tumor immunity and inhibits non-small-cell lung cancer progression”的研究论文，该研究发现中性粒细胞产生高水平的白细胞介素(IL)-8，诱导CD74^highSiglecF^low中性粒细胞分化，抑制CD74^lowSiglecF^high中性粒细胞在IL-8人源化NSCLC小鼠TME中的产生。

CD74^highSiglecF^low中性粒细胞通过抗原交叉呈递增强抗肿瘤T细胞反应。在IL-8人源化的中性粒细胞中删除CD74会损害T细胞的激活并加剧NSCLC的进展，而CD74激动剂会增强T细胞的激活和抗程序性细胞死亡1（PD-1）或奥希替尼治疗的效果。此外，晚期非小细胞肺癌患者TME和外周血中CD74^highCD63^low中性粒细胞与非小细胞肺癌小鼠TME中CD74^highSiglecF^low中性粒细胞表型相似，并与抗PD-1 +化疗的反应性密切相关。这些发现表明，高IL-8-CD74中性粒细胞轴促进非小细胞肺癌的抗肿瘤免疫。

中性粒细胞是人体血液中含量最丰富的白细胞，在非小细胞肺癌等多种实体瘤组织中均有富集，且与肿瘤患者的预后密切相关。肿瘤微环境内的中性粒细胞表现出高度的异质性与可塑性，但相关的调节机制仍然不完全清楚。白细胞介素8（IL-8）是一种重要的细胞趋化因子，通过结合人或小鼠CXCR1/2受体发挥中性粒细胞趋化功能。由于IL8基因在小鼠基因组中丢失，既往针对中性粒细胞调控肿瘤进展的研究往往忽视了IL-8在这一过程中的功能。

以抗程序性细胞死亡1（PD-1）或抗程序性死亡配体1（PD-L1）为代表的免疫检查点阻断（ICB）疗法已被广泛用于晚期癌症的一线治疗，而ICB疗法的应答率与肿瘤微环境（TME）密切相关。在肺癌的所有病例中约85%为非小细胞肺癌（NSCLC），其中一半在诊断时已进展到晚期。然而，不到20%的晚期NSCLC患者对ICB治疗表现出持久反应（DRs）。人们已经认识到，基于ICB的治疗的应答率与非小细胞肺癌的TME密切相关。免疫细胞和细胞因子如中性粒细胞和IL-8是TME的重要组成部分，它们在非小细胞肺癌进展中的作用在原生小鼠模型中尚未得到充分的探讨。

机理模式图（图源自Developmental Cell）

在该研究中，研究人员发现在非小细胞肺癌组织微环境内，一群由IL-8驱动分化的具备抗原交叉呈递活性的CD74^high中性粒细胞，通过激活T细胞发挥抗肿瘤功能，且与接受基于anti-PD-1的新辅助治疗的晚期非小细胞肺癌患者的预后呈正相关，为非小细胞肺癌的治疗提供了新的潜在靶点和生物标志物。综上所述，这些发现表明，由IL-8驱动的中性粒细胞亚群以前未被表征，可促进抗肿瘤免疫，并作为非小细胞肺癌的ICB反应性生物标志物。

武汉大学中南医院医学研究院/生命科学学院钟波教授、武汉大学人民医院林丹丹教授、武汉大学中南医院谢丛华教授为本研究的通讯作者，武汉大学生命科学学院博士生唐震为该论文的第一作者，本研究得到了华中科技大学同济医学院附属同济医院褚倩教授、陆军军医大学附属西南医院刘新东教授、暨南大学陈良教授和中国科学院分子细胞卓越创新中心季红斌教授的帮助与支持。

原文链接：

https://www.cell.com/developmental-cell/abstract/S1534-5807(24)00629-4