J Hepatol：中国科学院丁侃/李佳/复旦大学花荣发现肥胖的潜在治疗新靶点

肝脏代谢紊乱常常导致脂肪组织中脂肪堆积过多。然而，肝-脂肪轴在维持脂质稳态中的具体作用及其潜在机制尚未完全阐明。

2023年5月19日，中国科学院上海药物研究所丁侃研究团队、李佳研究团队及复旦华山医院花荣共同通讯在Journal of Hepatology 在线发表题为“Hepatic glucuronyl C5-epimerase combats obesity by stabilizing GDF15”的研究论文，该研究表明肝葡萄糖醛酸C5-差向异构酶能够通过稳定GDF15对抗肥胖。肥胖患者中，肝糖表达与BMI呈负相关。小鼠模型肝脏中Glce水平明显降低。肝糖缺乏导致脂肪组织产热功能受损，加剧了HFD诱导的肥胖。有趣的是，在Glce敲除小鼠肝细胞的培养基中，观察到生长分化因子15 (GDF15)水平降低。

使用重组GDF15治疗可阻碍由缺乏肝Glce引起的肥胖进展，同样Glce或其酶活突变体在体内过表达也具有缓解肥胖的作用。此外，肝脏Glce缺乏导致成熟GDF15的产生减少和降解增加，导致肝脏GDF15分泌减少。Glce缺乏会促进肥胖的发生，Glce表达降低会进一步减少肝脏中GDF15的分泌，从而扰乱体内脂质稳态。因此，新的Glce-GDF15轴在维持能量平衡中发挥着重要的作用，并可能作为对抗肥胖的潜在靶点。

肥胖是代谢综合征的一个主要危险因素，正迅速成为一种全球性流行病。在营养过剩期间，脂质摄取和储存导致脂肪细胞肥大和脂质在肝脏或其他器官的异位积聚，从而导致肥胖和相关并发症。肝因子通过肝脏与中枢和外周组织之间的交流，在维持代谢平衡中发挥重要作用。特别是，肝因子介导的肝脏和脂肪组织之间的多种信号串扰已被报道为调节能量稳态的关键因素。因此，深入了解这些肝因子异常表达或分泌的因果机制对于开发有效的肥胖治疗方法是必要的。

GDF15是一种应激反应性细胞因子，与多种肥胖疾病相关，主要在肝脏中表达，最初翻译为GDF15前体(proGDF15)，促进成熟的GDF15蛋白的正确折叠。ProGDF15随后被裂解并作为成熟的GDF15二聚体分泌。最近的研究报道肥胖患者血浆GDF15循环水平升高，但有趣的是，这种升高也是接受Roux-en-Y胃旁路手术的个体体重减轻的标志。此外，据报道，肝脏中GDF15表达的增加通过增强脂肪酸氧化来抑制脂质积累，表明其在肝脏脂肪酸代谢中的关键作用。然而，血浆GDF15表达与肥胖之间的关联以及肥胖进展期间肝脏GDF15产生的调节机制仍然未知。

机理模式图（图源自Journal of Hepatology ）

肝葡萄糖醛酸C5-差向异构酶在合成附着在硫酸肝素蛋白聚糖(HSPGs)核心蛋白上的硫酸肝素链的过程中催化D-葡萄糖醛酸转化为L-艾杜糖醛酸。Glce基因多态性rs3865014与高血压、体重指数(BMI)和低密度脂蛋白胆固醇含量呈负相关。此外，Glce^+/-apoe^-/-小鼠在高脂肪饮食(HFD)下表现出显著的血脂异常，但其潜在机制尚不清楚。Glce是否参与肥胖的发展及其机制有待进一步阐明。

该研究揭示了一种新的代谢调节分子Glce在特定肝因子介导的肝细胞-脂肪串扰中调节能量稳态的作用。该研究表明，Glce缺乏降低了肝脏中GDF15的分泌，从而促进了肥胖的发生。此外，在人类中，Glce的表达与肥胖或NAFLD/NASH呈负相关，这表明它有可能通过控制GDF15分泌来缓解肥胖及其相关代谢并发症。

原文链接：

https://doi.org/10.1016/j.jhep.2023.05.011