梅斯盘点：2021年度神经病学领域十大进展

合集：梅斯盘点：2021年度十大医学各科进展

神经病学领域仍然是热点，2021年许多研究，有喜有忧。在阿尔茨海默病方面，全球第一款新药获FDA批准，但是争议巨大，新的靶向Aβ的抗体donanemab再获佳音。卒中仍然是热点，晚时间窗再灌注治疗再获确认，让更多患者有治疗的机会。而黑科技方面，脑机接口，基因治疗，迷走神经刺激治疗等，都成为未来的希望。梅斯医学小编总结文献和资料，向您介绍一下神经病学领域十大进展

1、靶向Aβ的抗体donanemab治疗早期阿尔茨海默病获得成功

根据今年3月在新英格兰医学杂志发表的2期临床试验数据显示，Donanemab单抗药物可有效清除患者大脑内的β-淀粉样蛋白（Aβ）和Tau淀粉样蛋白沉积。这项257例阿尔茨海默病患者参与的2期临床试验，有131例接受礼来公司开发的Donanemab单抗治疗，剩余126例接受安慰剂治疗，治疗时间为72周。Donanemab单抗达到了试验主要终点，在认知和日常功能方面，早期阿尔茨海默病患者的认知和日常功能的综合量度（iADRS）下降速度减缓了32%。详细见：NEJM：Donanemab治疗早期阿尔茨海默病临床研究获得积极结果

同时，FDA批准Aducanumab引起了全世界的关注。

2、AADC基因疗法给帕金森病患者带来希望

帕金森病患者接受基因治疗后的3年结局公布。芳香族L-氨基酸脱羧酶（AADC）是将左旋多巴转化为多巴胺的酶。随着帕金森病进展，生成AADC的黑质纹状体细胞减少，因此患者需要增加左旋多巴剂量或加用其他治疗才能控制运动波动和运动障碍。研究者发表了NBIb-1817（VY-AADC01，用于治疗帕金森病的在研[尚未获得FDA批准]基因疗法）1b期、开放标签、剂量递增试验的36个月安全性和临床结局。研究者于术中在MRI指导下向3组患者（每组5例）的双侧壳核输入NBIb-1817，3组采用不同剂量：≤7.5×1011载体基因组（vg），≤1.5×1012 vg，≤4.7×1012 vg。

本试验无关于治疗相关严重不良事件的报告。两个最大剂量组所需的帕金森病治疗药物减少了21%～30%。整个3年期间，全部3组的运动功能、变化情况和总体印象和生活质量均保持稳定或改善。日记记录的运动波动在两个小剂量组中有所改善，但最大剂量组仅在12个月时有所改善。最常见的不良事件是发生于4例患者的运动障碍，调整用药后上述情况缓解。

3、脑机接口技术成为现实

今年6月份，由瑞士非营利组织Wyss生物与神经工程中心开发的，旨在将无法说话的肌萎缩侧索硬化 (ALS) 患者的脑电波转换为语音的脑机接口产品NeuroKey获得了欧盟CE认证。详细见：NEJM：让瘫痪失语患者重新“说话”？NEJM揭示一款“黑科技”产品

4、6 hr以外晚时间窗再灌注治疗再填新证据

2021年，Tudor Jovin和Raul Nogueira两人带领团队对包括DAWN研究和DEFUSE 3研究在内的6项纳入前循环大血管闭塞患者6 hr以外的取栓随机对照试验，进行了患者个体水平的荟萃分析，进而更全面地了解机械取栓在6 hr以外的前循环大血管闭塞患者中的安全性及有效性。

研究纳入了505例患者。取栓组在90天功能结局方面显著优于对照组：90天mRS评分分布的校正OR为2.54（95% CI，1.83~3.54）。另外，取栓组90天mRS 0~2分比例也显著高于对照组（45.9% vs. 19.3%，校正OR，3.88；95% CI，1.94~7.78）。同时，两组的安全性事件发生率未见显著差异（症状性颅内出血[sICH]：取栓组5.3% vs. 对照组3.3%；校正OR，1.74；95% CI，0.70~4.31；P=0.23；90天死亡率，取栓组16.5% vs. 对照组19.3%；校正OR，0.96；95% CI，0.58~1.60；P=0.88）。最终研究结果证明了机械取栓在6 hr以外经过影像学等手段筛选存在缺血半暗带的前循环大血管闭塞缺血性卒中患者中安全有效，并且其90天mRS 0~2比例与6 hr时间窗内的比例类似。

尽管不同研究之间对半暗带的筛选方式存在差异，但总体来说这些方法都有利于筛选出存在缺血半暗带、进而能从机械取栓治疗中获益的患者。

5、直接取栓取代桥接治疗结论不明，需要更多的研究

DEVT研究是一项由陆军军医大学第二附属医院牵头开展的对比直接取栓与桥接取栓非劣效性的多中心随机对照试验（随机对照、开放标签、终点盲法[PROBE]）。该研究在首次期中分析时由于达到非劣效界值（15%率差）而提前终止，最终入组234例发病4.5 hr内的患者。其结果显示在90天mRS 0~2比例方面，直接取栓组比例甚至高于桥接组（54.3% vs. 46.6%，差异7.7%，P=0.003）。两者的死亡率、sICH比例等安全性结局事件未见显著差异。详细：DEVT试验结果提示直接取栓非劣于桥接取栓！

SKIP研究是一项2017~2019年在日本进行的对比直接取栓与桥接取栓（0.6 mg/kg tPA桥接机械取栓）非劣效性多中心随机对照试验。该项研究共入组204例发病4.5 hr内的患者。在90天功能结局方面，直接取栓组和桥接取栓组分别有59.4%和57.3%的患者达到了mRS 0~2分（OR，1.09；97.5% CI，0.63~∞；P=0.18），未能证实直接取栓组的非劣效性。

最新发表的MR CLEAN NO-IV研究在欧洲人群却发现直接取栓既不优于桥接治疗，甚至也未达到非劣效的标准。MR CLEAN NO-IV是一项在欧洲进行的探究直接取栓是否优于/不劣于桥接取栓的随机对照试验。入组539例患者后，直接取栓组的90天mRS评分中位数与桥接组无显著统计学差异（2 [2~5] vs. 3 [2~5]；OR，0.84；95% CI，0.62~1.15；P=0.28）。基于OR 0.8的非劣效界值，由于95% CI跨过0.8，并未达到非劣效性。sICH和死亡在两组之间亦未见显著差异。

SWIFT-DIRECT研究纳入欧洲和北美44个中心的423例LVO患者，是评估直接取栓是否非劣于桥接治疗又一RCT研究[4]；最终纳入408例AIS患者，主要终点为90天mRS 0–2，预设非劣效界值为12%。研究结果显示，桥接组患者3个月功能独立性（mRS 0-2）的比例更高为65%，而直接取栓组则为58%，风险差异-7.3%（95% CI -17%-2.1%）。非劣效性分析的95%CI下界为-15.1%，未达到设定的12%。SWIFT-DIRECT研究未能证明直接取栓非劣于桥接治疗。

6、急性卒中血管内取栓模式确定

机械取栓已被证实可以显著改善前循环大血管闭塞患者的功能结局，其关键在于可以短时间内实现血管再通。因此，无论使用可回收支架进行取栓或是其他取栓装置，实现快速开通是第一目标。2017年，ASTER试验显示对于前循环缺血性卒中患者，血管再通过程中使用直接血栓抽吸相比支架取栓在动脉再通及临床预后改善方面并无优势。

2021年，法国Bertrand Lapergue教授发表ASTER2研究结果。ASTER2研究旨在探索前循环大血管闭塞（ICA/MCA-M1/M2闭塞）患者在发病8 hr内，支架取栓联合接触式抽吸导管取栓（contact aspiration）较单纯支架取栓能否提高取栓后血管成功再通（eTICI 2c/3）的比例。

该研究同样基于PROBE设计，在法国11家卒中中心纳入了408例患者。研究结果显示主要研究终点（手术完成后的血管成功再通达到eTICI 2c/3），两组患者无显著差异（支架联合抽吸组64.5% vs.单纯支架取栓组57.9%；校正OR，1.33；95% CI，0.88~1.99），症状性颅内出血和死亡无显著差异。

但是研究也显示，单独使用随机化后的取栓方式，在无补救治疗操作前，支架联合接触式抽吸取栓组成功再通（eTICI 2c/3）率更高（59.6% vs. 49.5%，P=0.04），且良好再通率（eTICI2 b50/2c/3）也更高（86.2% vs. 72.3%，P<0.001），该结果可能支持首选支架联合接触式抽吸取栓作为首选方案，但仍然需要进一步验证并考虑手术相关费用等情况。

本项研究与前期相关大型试验（如ASTER ，COMPASS等）的主要区别在于两组均有90%以上患者使用球囊导引导管，而且取栓最多操作3次，之后术者决定的进一步补救操作方案包括：抽吸、支架、抽拉结合、血管成形等。试验结果也证实了单纯支架取栓需要更多的补救治疗，因此之前未使用抽吸导管节约的时间消耗在了补救治疗，最终两组患者操作时间无明显差异。这些结果提示，支架联合接触抽吸取栓可能对于完全再通确实更有效，但这种效果在对照组通过补救治疗后，最终无明显差异。随着介入设备的迭代和更新，将会有更多新型取栓装置出现，包括综合不同取栓方式的联合装置。在为机械取栓寻找最优硬件设备的同时，也应该关注为不同取栓方式寻找最适人群。

7、卵圆孔未闭及左心耳封堵手术长期随访结果公布

国内外多项研究表明，卵圆孔未闭（PFO）与卒中、偏头痛、减压病等多种疾病存在明显相关性，尤其是PFO与不明原因卒中的关系日益得到重视，美国学者于2020年正式提出PFO相关卒中这一概念。详细见：NEJM：心脏手术中闭塞左心耳预防卒中可取吗？看看最新研究怎么说！ 

2021年3月，Gore REDUCE试验发表了五年随访结果，总共有20例患者再次发生缺血性卒中，其中封堵组8例（1.8%），抗血小板治疗组12例（5.4%）（HR，0.31；95% CI，0.13~0.76）。两组严重不良事件的发生率相似，死亡、大出血、深静脉血栓或肺栓塞的发生率也相似。在延长的随访期间，无封堵器相关的血栓栓塞发生，也未发现封堵器断裂或对周边组织侵蚀。上述结果进一步证实了导管PFO封堵治疗的有效性及安全性，进一步夯实了该治疗在高风险PFO合并不明原因脑卒中治疗中的地位。然而，对于高风险PFO合并不明原因脑卒中，抗凝与抗血小板治疗孰优孰劣尚无定论，期待进一步研究回答这一问题。

2021年5月，LAAOS Ⅲ研究结果发表。该研究旨在明确在外科手术的同时干预左心耳（包括切除和缝合、吻合器缝合、双层直线缝合）能否降低卒中的发生率。该研究干预组纳入2379例参与者，非干预组2391例参与者，平均年龄为71岁，平均CHA2DS2-VASc评分为4.2，平均随访3.8年。76.8%的参与者继续接受口服抗凝药物治疗。详细：ACC.21｜LAAOS III：左心耳封堵预防房颤相关卒中再添新证【北医三院唐熠达教授团队】

卒中或全身栓塞在干预组和非干预组分别发生了114例（4.8%）和168例（7.0%）（HR，0.67；95% CI，0.53~0.85）。两组的围手术期出血、心力衰竭或死亡率没有显著差异。需要指出的是，该研究目的不是比较无手术干预与抗凝治疗，多数患者在随访期间服用抗凝药物。因为外科手术干预左心耳的创伤相对较大，风险高，因此仅在因其它原因接受外科手术治疗的患者可考虑同时干预左心耳。可以说，LAAO是口服抗栓/抗凝治疗的补充。

8、精准医学指导联合抗血小板治疗（CHANCE-2研究）

2021年，王拥军团队牵头进行的CHANCE-2研究首次证实了这一假说。该研究入组了CYP2C19功能等位基因缺失的非致残性轻型卒中（NIHSS≤3）或高危TIA（ABCD2评分≥4）患者。在发病24 hr内，随机给予替格瑞洛（首日单次服用180 mg，次日起服用90 mg，每天两次，持续90天）+阿司匹林或氯吡格雷（首日300 mg，次日起服用75 mg，持续90天）+阿司匹林治疗。详细见：NEJM | 卒中日重磅：天坛王拥军团队CHANCE-2研究开启卒中预防新时代！

该研究最终纳入6412例患者，截止90天的随访节点，替格瑞洛组有6.0%的患者发生了卒中复发事件，而氯吡格雷组的复发率为7.6%。替格瑞洛双抗显著降低了卒中复发风险（HR，0.77；95% CI，0.64~0.94；P=0.008）以及30天内卒中复发风险（4.9% vs. 6.4%；HR，0.75；95% CI，0.61~0.93）和90天缺血性卒中复发风险（5.9% vs. 7.4%；HR，0.78；95% CI，0.65~0.95）。两种治疗方案的出血风险未见显著差异，包括致命性出血（HR，0.97；95% CI，0.20~4.81）和颅内出血风险（HR，0.49；95% CI，0.12~1.96）。

CHANCE-2试验开创性地证实了替格瑞洛可以参与缺血性卒中的双抗治疗，但也应该认识到同类高质量证据寥寥无几。另外，考虑到该研究方案依赖基因检测，因此在临床实践中，还应以阿司匹林+氯吡格雷作为双抗首选。运用床旁快速基因检测，对CYP2C19等位基因缺失（慢代谢）患者可使用替格瑞洛+阿司匹林的治疗方案。在CHANCE-2结果问世后，卒中预防领域的 “精准医疗”时代已经到来。

9、迷走神经刺激成为卒中康复新治疗手段

迷走神经刺激术（VNS）最早用于治疗难治性癫痫，其安全性和有效性已得到了验证。在过去的几年中，迷走神经刺激术还应用于丛集性头痛和偏头痛的治疗，在缺血性卒中康复治疗领域中的应用也成为临床医生和学者关注的热点。卒中后偏瘫上肢功能的康复，一直是康复的难点与热点问题。见：Lancet：只需“电”一下，中风患者上肢功能有望恢复！

既往在缺血性卒中大鼠模型中的研究表明，VNS可通过增加大鼠运动皮层神经元突触连接，提高大脑皮质可塑性，改善前肢运动功能。2016年，第一例将VNS应用于缺血性卒中亚急性期患者的研究证实了将VNS与康复训练相结合安全可行[44]。2018年发表的一项随机对照试验结果表明，迷走神经刺激组患者治疗90天后运动功能较对照组显著改善。

2021年，Jesse Dawson教授团队的VNS-REHAB试验采用随机对照试验探讨了VNS对亚急性期和慢性期缺血性卒中患者上肢功能的影响。该研究纳入发病9个月以上单侧幕上梗死患者，治疗前后采用Fugl-Meyer评分评定上肢运动功能的变化。其结果显示，治疗6周后VNS组FMA-UE评分均值提高5.0分，对照组FMA-UE评分均值提高2.4分；治疗90天后，VNS组上肢功能改善率仍然较高（47% vs. 24%）。

为此FDA批准了该设备，见：FDA 批准首个卒中康复器械---迷走神经刺激Vivistim

10、移动卒中单元改善卒中后功能结局

移动卒中单元（mobile stroke unit，MSU）指配备专业工作人员、小型CT设备及床旁实验室检查的救护车。MSU可以比标准EMS更快进行tPA治疗，但其是否能改善患者的功能结局尚未得到大型临床研究证实。2021年两项关键性临床试验给出结论。

2021年2月，德国Heinrich Audebert团队进行了一项前瞻性、非随机对照、盲法判定终点的干预研究，在1543名符合溶栓或取栓标准的AIS患者（MSU组749例，传统救护车组794例）中，比较使用MSU或仅常规救护车对患者预后的影响。研究发现，在随访3个月时，使用MSU患者的改良Rankin量表评分（mRS）的中位评分（中位数[四分位区间] mRS评分，1 [0~3] vs. 2 [0~3]；校正后的mRS分布OR，0.71；95% CI，0.58~0.86；P<0.001）低于未使用MSU者，提示与EMS相比，MSU与AIS后3个月患者更好的功能结局显著相关。

2021年9月，James Grotta团队公布了BEST-MSU研究结果。这是一项观察性、前瞻性、多中心、组群对照（每周交替EMS或MSU）研究，主要结局分析共计纳入符合4.5 hr内tPA溶栓标准的AIS患者1047例（617例接受MSU，430例接受EMS）。研究发现，与EMS相比，MSU可提升静脉溶栓治疗率（97.1% vs. 79.5%），缩短AIS发病至溶栓开始时间（中位数，72 min vs. 108 min）；AIS后90天时MSU的效用加权mRS平均数高于EMS（0.72±0.35 vs. 0.66±0.36；合并差异，0.07；95% CI，0.03~0.11），90天达到良好功能结局患者的比例（mRS 0~1的比例：MSU组53.4%，EMS组43.0%，合并比值比为2.43；95% CI，1.75~3.36；P<0.001）。