J Ethnopharmacol：干姜苓术汤通过METTL14/N6 -甲基腺苷介导的Ugt2a3表达改善胆碱缺乏-高脂饮食诱导的脂肪性肝炎

背景：非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）是一系列肝脏疾病，包括单纯性脂肪肝到非酒精性脂肪性肝炎（NASH），这是一种炎症引起的肝脏损伤。与NASH相关的一些危险因素是肥胖、胰岛素抵抗、2型糖尿病、高胆固醇血症和代谢综合征。然而，除了单核苷酸多态性、巨噬细胞功能障碍和肝脏脂肪生成外，表观遗传改变，包括转录后修饰，也参与NASH的发生和进展。

干姜苓术汤（GJLZ）是一种经典的中草药处方，可用于治疗包括肝脂肪变性在内的代谢性疾病。虽然GJLZ汤在临床上已被广泛应用了数千年，但GJLZ汤治疗NASH的机制尚未完全阐明。

目的：从表观遗传学的角度探讨GJLZ汤对NASH的治疗作用及其机制。

方法：对GJLZ汤剂中化学成分进行了质量控制。通过给C57BL/6J小鼠喂食缺乏胆碱的高脂饮食（CDHFD），并给予GJLZ汤干预4周，诱导小鼠发生NASH。然后检测NASH表型包括组织学脂肪变性、炎症、肝细胞凋亡、纤维化、血清肝酶和脂质水平。进行N6 -甲基腺苷（m6A）和转录组测序。采用定量聚合酶链反应、免疫荧光、基因敲除、油红O染色和western blotting检测甲基转移酶及不同基因的水平和功能。

结果：GJLZ煎剂能显著减轻大鼠肝脏重量、降低肝脏指数，改善肝脂肪变性和炎症，抑制肝细胞凋亡和纤维化。GJLZ煎剂显著降低小鼠乳酸脱氢酶、转氨酶、甘油三酯、天冬氨酸转氨酶水平，抑制白细胞介素6和肿瘤坏死因子α水平。

转录组和m6A测序揭示了NASH及后续GJLZ汤干预对转录组和m6A修饰的影响。鉴定出11个差异基因，GJLZ显著提高UDP葡萄糖醛酸糖基转移酶家族2成员A3 （Ugt2a3）的m6A水平，促进其表达。此外，GJLZ显著促进甲基转移酶14 （METTL14）的表达，而METTL14的敲低加重了肝细胞脂肪变性。最后，METTL14敲低可显著降低Ugt2a3的水平，促进其降解，而Ugt2a3过表达可显著抑制肝细胞脂肪变性。

结论：GJLZ汤通过调节METTL14-m6A-Ugt2a3轴具有缓解CDHFD诱导的NASH的潜力，为NASH治疗提供了一种新的治疗途径。

原始出处：

Wu J, Xian S, Zhang S, et al. Gan-Jiang-Ling-Zhu decoction improves steatohepatitis induced by choline-deficient-high-fat-diet through the METTL14/N6-methyladenosine-mediated Ugt2a3 expression. J Ethnopharmacol. Published online November 22, 2024. doi:10.1016/j.jep.2024.119153