大咖谈 | MEK抑制剂妥拉美替尼研发历程简介

导读

近日，国家药品监督管理局（NMPA）官方网站公示，国家药监局已批准科州制药申报的1类创新药妥拉美替尼（商品名：科露平®）上市。主要用于含PD-1/PD-L1治疗失败的NRAS突变晚期黑色素瘤患者，是全球首个获批针对NRAS突变晚期黑色素瘤适应症的MEK抑制剂。

截止目前，全球共有5款MEK抑制剂获批上市，其中妥拉美替尼是首款由我国自主研发的MEK抑制剂。妥拉美替尼项目于2009年启动，当时其他四款MEK抑制剂司美替尼、比美替尼、考比替尼及曲美替尼均在临床前/临床研究不等阶段，暂未有MEK抑制剂获批上市，对于抑制野生型MEK蛋白激酶是否可以治疗RAS/RAF突变的癌症是未知的。为了进一步了解是机制存在问题还是化合物存在问题，科州制药经过研判及对已有化合物结构的总结，认为当前已有的化合物还需要进一步的优化。

最早报道的MEK抑制剂是辉瑞的PD184352，因为缺乏药效而停止临床研究；后续辉瑞在此母核结构基础上进行优化，再次开发出了PD325901，但由于副作用导致临床研究停止。最后，Exelixies/Genentech在此母核基础上开发出考比替尼。考比替尼已于2015年联合罗氏的BRAF抑制剂维莫非尼获批上市，用于治疗BRAF V600E/K突变黑色素瘤，但临床前研究结果显示，其对hERG具有明显的抑制作用，因此可能有潜在的心脏毒性风险。在后续开展的一项II期临床研究中，考比替尼联合PD-1抑制剂治疗转移性结直肠癌（CRC）因为一例受试者出现心源性休克死亡而暂停招募。

2004年，美国Array设计了一系列母核完全不同的MEK抑制剂，其中AZD6244（司美替尼）被阿斯利康收购，目前已经在中美获批上市用于治疗1型神经纤维瘤病（NF1）儿童患者。但在恶性肿瘤如黑色素瘤、非小细胞肺癌、肠癌等领域的探索由于缺乏有效性而被迫终止。后续Array开发出AZD8330，再次被阿斯利康收购，却因中枢神经毒性导致试验暂停。

与AZD6244同期且结构非常相似的MEK162，即比美替尼，经过漫长的临床开发，于2018年联合BRAF抑制剂恩考非尼被FDA批准用于治疗携带BRAF V600E/K突变的晚期黑色素瘤。2023年又新增加BRAF V600E突变的转移性非小细胞肺癌（NSCLC）适应症。但单药MEK162的活性有待证实。而于2013被批准的第一个MEK抑制剂曲美替尼，临床前研究数据显示其PK特性有待改善，在大鼠、犬和人的体内有蓄积倾向。

综合考虑以上化合物的结构特征，科州制药重新设计了一款具有全新母核结构的MEK抑制剂妥拉美替尼。临床前研究数据显示，妥拉美替尼是一种高选择性、对MEK蛋白激酶具有强抑制性的小分子MEK抑制剂，与司美替尼和比美替尼相比，显著提高了生物活性；与曲美替尼相比，改善了PK特性，减少体内蓄积风险；与考比替尼相比，对hEGR基本无抑制作用，降低了潜在的心脏毒性风险。因此，妥拉美替尼在一定程度上规避了其他4款MEK抑制剂已知的缺陷，具有良好的有效性及安全性，并于2017年获得药物临床试验批件，在标准治疗失败的RAS或RAF突变的恶性实体瘤中开展临床研究。

妥拉美替尼关键II期注册研究结果显示其ORR可达34.7%，优于达卡巴嗪（ORR 7%）和比美替尼（ORR 15%）。在2023版CSCO黑色素瘤诊疗指南中，妥拉美替尼（HL-085）已作为晚期NRAS突变黑色素瘤的二线治疗的I级推荐。妥拉美替尼首次证实了MEK抑制剂在NRAS突变肿瘤中的疗效，在MEK抑制剂发展历程中具有重要的意义。