ATVB 中国医学科学院医药生物技术研究所许艳妮/司书毅团队揭示ASGR1缺失通过调节脂蛋白代谢和胆固醇外排抑制动脉粥样硬化进展

心血管疾病(Cardiovascular diseases, CVDs)是全球死亡的主要原因，给人类健康造成重大负担。动脉粥样硬化(Atherosclerosis, AS)是CVDs最常见的病因，其以动脉壁内膜脂质沉积为特征。非高密度脂蛋白胆固醇(non–HDL-C)水平与动脉粥样硬化性心血管疾病(ASCVD)的发生风险密切相关。近年来研究表明，去唾液酸糖蛋白受体1 (asialoglycoprotein receptor 1, ASGR1)功能缺失与血浆non–HDL-C水平降低和CVDs发病风险降低显著相关；ASGR1能够通过INSIG1/SREBP轴调节脂质合成，抑制ASGR1还能增加ABCG5/8等胆固醇外排相关基因的表达来促进胆固醇外排，降低血浆和肝脏中的脂质沉积。然而，ASGR1在AS发生发展中的作用还不是很清楚。

2024年10月10日，北京协和医学院&中国医学科学院医药生物技术研究所许艳妮研究员和司书毅研究员团队以及美国罗彻斯特大学Zheng-Gen Jin教授团队合作在Arterioscler Thromb Vasc Biol上发表了题为“ASGR1 Deficiency Inhibits Atherosclerosis in Western Diet–Fed ApoE^-/- Mice by Regulating Lipoprotein Metabolism and Promoting Cholesterol Efflux”的研究论文，阐明了在经典的AS模型小鼠ApoE^-/-中敲除和过表达ASGR1在AS发展中的作用及机制，为AS的治疗提供了新的思路与靶点。

为了研究ASGR1在AS中的作用，作者首先建立了ASGR1和ApoE双敲除小鼠，通过西方饮食喂养3个月考察敲除ASGR1对AS发生发展的作用。作者发现，敲除ASGR1能够显著减少小鼠主动脉弓、主动脉全长和主动脉根部中的斑块面积，并降低血浆中的VLDL-C和LDL-C水平，说明敲除ASGR1可以显著抑制AS的发生发展。

随后，作者进一步考察了ASGR1过表达是否会促进AS的发生发展。通过给ApoE^-/-小鼠注射AAV-ASGR1病毒构建了ASGR1过表达小鼠，随后喂养3个月的西方饮食，结果表明，ASGR1过表达显著增加了主动脉弓、主动脉全长和主动脉根部中的斑块面积，并增加了血浆中VLDL-C和LDL-C水平。

在机制方面，作者利用8周龄ASGR1敲除小鼠(Asgr1^-/-)和对照小鼠(Asgr1^+/+)的肝脏进行转录组分析，结果表明，ASGR1敲除主要影响脂代谢、胆固醇代谢、胆酸生成或分泌、脂肪酸氧化等通路；并且，ASGR1和ApoE双敲除小鼠粪便胆固醇含量显著增加，抑制ASGR1能够上调ABCA1、ABCG5/8、CYP7A1等胆固醇转运相关蛋白的表达，而ASGR1过表达小鼠具有相反的结果。以上结果说明，抑制ASGR1通过上调ABCA1、ABCG5/8、CYP7A1等的表达从而促进胆固醇外排，最终发挥抑制AS的作用。作者还发现，抑制ASGR1还能通过抑制MTTP、ApoB来减少VLDL的组装和分泌，并且通过抑制ANGPTL3/8提高LPL活性来增加VLDL中TG的降解，最终降低血浆中VLDL-C水平。此外，抑制ASGR1还能增加肝脏LDLR的表达，提高肝脏对LDL的摄取。敲除ASGR1最终通过以上机制发挥抑制AS发生发展的作用。

综上所述，该研究证实了抑制ASGR1能够通过调节脂蛋白代谢和胆固醇外排抑制AS的发生发展，ASGR1有望成为治疗AS的新靶标，抑制ASGR1有望成为治疗AS的新策略。

北京协和医学院医药生物技术研究所博士生张语嫣、姜新海、王伟志为该文章共同第一作者。许艳妮研究员、金正根教授和司书毅研究员为该文章通讯作者。该工作得到国家自然科学基金、中国医学科学研究院创新工程基金等项目资助。

全文链接：

https://doi.org/10.1161/ATVBAHA.124.321076