专家论坛｜韩涛：慢加急性肝衰竭的预后评价

慢加急性肝衰竭（ACLF）是一种在慢性肝病基础上的急性肝功能失代偿，通常合并多个器官（或系统）功能衰竭，病死率高。ACLF的定义一直是国内外有争议的问题，近些年来随着国内外学术交流的加强以及新的循证医学证据的增加，共识逐渐增多，但仍有不少争议，国内外相关指南及共识也在不断颁布，包括中华医学会（CMA）、亚太肝病学会（APASL）、欧洲肝病学会-慢性肝衰竭联盟（EASL-CLIF）、北美终末期肝病研究联盟（NACSELD）、世界胃肠组织（WGO）及美国胃肠病学会（ACG）等相继提出了不同的ACLF定义。

尽管国际上关于ACLF的定义尚待统一，但ACLF病情进展迅速、短期病死率高。目前，肝移植仍是救治ACLF患者的根本有效选择，但受到供肝来源稀缺、医疗费用高昂等诸多限制。因此，早期准确评估ACLF预后对实施早期精准干预尤为关键，不仅有助于减少病情进展，降低病死率，还有助于实现医疗资源的合理配置。近年来ACLF预后评价标志物不断涌现，本文就相关研究进展进行综述，以期为ACLF患者及时进行规范、个体的精确治疗提供依据。

1基于实验室检查的预后标志物

1.1.   反映肝功能的生化指标

常规反映肝功能的TBil和凝血功能［凝血酶原活性（PTA）、凝血酶原时间（PT）、国际标准化比值（INR）］，是临床常用反映ACLF病情严重程度及判断预后的重要指标，尤其是监测这些指标的动态变化。值得注意的是，ACLF患者常同时存在凝血与纤溶障碍。Qi等研究发现，入院时D-二聚体与ACLF患者28天死亡风险增加显著相关。董少雨等研究也证实D-二聚体是影响HBV相关慢加急性肝衰竭（HBV-ACLF）预后的独立危险因素，对预后具有良好的预测价值，而且D-二聚体联合年龄、MELD评分对患者预后预测价值更高。

1.2.   预后评分系统

ACLF患者预后易受多种因素的影响，仅凭单因素指标难以较准确地评判患者预后，因此，目前临床上主要通过由多种反映肝功能的实验室指标组成的预后评分系统判断ACLF的预后。

现有多个评分系统可判断和评估ACLF的严重程度和预后。经典的预后评分模型包括Child-Turcotte-Pugh（CTP）评分、终末期肝病模型（MELD）及其衍生评分。MELD评分是目前肝源分配的主要评判工具，但可能会低估ACLF患者等待肝移植的优先级，导致等待肝移植名单上的患者病死率增加。近期，Kim等在MELD评分基础上进一步优化构建了MELD 3.0预后评分体系，该体系比MELD和MELD-Na能更好评估肝脏病情严重程度。

除了经典预后评分模型，国内外不同研究协作组相继制定了多种预后评分模型。2013年，欧洲肝病学会-慢性肝衰竭（EASL-CLIF）协作组前瞻性观察研究了肝硬化急性失代偿患者的临床特征及预后（CANONIC研究），制定了EASL-CLIF ACLF诊断标准。同时，该协作组对原有的序贯器官衰竭评估（SOFA）评分进行了改良，提出了肝脏、肾脏、中枢神经、凝血、循环和呼吸6个器官（或系统）功能的CLIF-SOFA评分系统，并证明了CLIF-SOFA评分是ACLF死亡的独立危险因素。为了方便临床使用，该协作组又对CLIF-SOFA评分进行了简化，开发了慢性肝衰竭联盟器官衰竭（CLIF-C OF）评分。以此为基础，联合年龄和白细胞计数，构建了慢性肝衰竭联盟慢加急性肝衰竭（CLIF-C ACLF）评分。与CTP、MELD和MELD-Na评分相比，CLIF-C ACLF评分有更好的28天和90天预后评估价值。

APASL的ACLF研究联盟（AARC）于2019年更新了ACLF共识，并提出了AARC评分。该评分包括TBil、INR、肝性脑病（HE）分级、乳酸和肌酐，能够可靠地预测疾病的严重程度和预后，认为其预后预测性能优于MELD、MELD-Na、SOFA和CLIF-SOFA评分。近期该联盟创建了基于人工智能的模型（AARC-AI模型），并验证了此模型在ACLF患者的预后预测价值超过了MELD和AARC，能够对患者病情严重程度进行更合理分层，更准确地预测ACLF患者的预后，进而及时进行有效救治^［11］。

鉴于HBV相关肝病是我国ACLF的主要病因，李君教授团队利用全国多中心HBV-ACLF队列建立了COSSH-ACLF诊断标准（中国重型肝炎研究小组，COSSH），弥补了欧洲标准（EASL-ACLF）不适用于乙型肝炎人群的局限性。2021年在COSSH 1.0的基础上创建了更为简化的COSSH 2.0预后评分体系。该评分体系不仅提高了HBV-ACLF患者预后评估的准确度和灵敏度，而且对肝移植时机有较好的判断指导作用。

鉴于ACLF并发症会严重影响患者预后，宁琴教授团队在2019年将并发症数量作为预后判断的重要组成部分，构建了包含TBil、INR、lgHBV DNA和并发症数量这四个重要因素的HBV-ACLF预测模型评分（TPPM），预测效能优于COSSH-ACLF、AARC、CLIF-C、MELD和MELD-Na评分模型。此外，该团队进一步开展了针对HBV-ACLF合并细菌感染这类危重人群预后模型建立的研究，发现年龄、TBil、乳酸脱氢酶、INR和可溶性IL-2受体是这部分患者30天病死率的独立危险因素，并建立了具有良好预后预测性能的ABILI模型。

ACLF的发生、发展是一个动态过程，基线临床各项指标的动态演变特征对于预后判断及临床决策具有重要价值。陈煜、段钟平教授团队将患者常见临床化验指标的动态变化与临床结局相结合，提出了ACLF新的5种分型。笔者团队基于患者基线特征和临床指标的动态变化趋势，构建了能够动态预测ACLF进展及短期预后的动态模型（DP-ACLF）：0.033×年龄（岁）+0.326×WGO（type）+0.082×TBil（mg/dL）+0.913×Cr（mg/dL）+0.817×SDTs-0.04×PTA（%）-0.672×基础肝病病因（酒精性赋值为1，其他原因赋值为0）。该模型在不同的时间点均能较好地预测28天和90天病死率，其中对于生存时间超过2周的患者，第2周预测效能最高。为了更加便于临床应用，笔者团队进一步扩大样本量构建了简化版的动态评分系统（WASP-ACLF），主要包括年龄、WGO分型、WBC、TBil、肌酐、INR、HE。相较CTP、MELD、MELD-Na、CLIF-SOFA、CLIF-OF评分系统，动态监测该模型的评分变化趋势，能够更加准确地判断ACLF患者的病情转归，进而将患者有效分层，为制定肝移植等临床决策提供有重要价值的临床依据。

2基于发病机制的预后标志物

肝衰竭的发病机制复杂，相关生物标志物的探索有助于预测疾病的转归，为肝衰竭的早期预后判断及有效救治提供了新思路。

2.1.   免疫和炎症反应相关指标

全身炎症反应与免疫代谢功能障碍是驱动ACLF疾病进展的关键因素，相关生物标志物有助于预测疾病转归及预后，近来有不少新探索。

在细菌感染的早期阶段，病原微生物可刺激机体的巨噬细胞。肝脏巨噬细胞的活化和引起的炎症反应在ACLF的发生发展过程中起着关键作用。作为肝脏巨噬细胞活化的标志物，CD163、可溶性CD163（sCD163）和可溶性甘露糖受体水平与ACLF患者病情严重程度密切相关，可有效预测ACLF患者预后。尿中性粒细胞明胶酶相关脂蛋白是ACLF患者预后的有效预测指标，该指标联合sCD163、CLIF-C ACLF评分预测28天病死率的能力优于原有的CLIF-C ACLF评分。中性粒细胞在受到病原微生物刺激后会向胞外释放组装有组蛋白、颗粒蛋白等的DNA网状结构，形成中性粒细胞胞外陷阱。血浆特定中性粒细胞胞外陷阱标志物水平升高与肝衰竭疾病进展及预后不良密切相关，可能成为评估预后的潜在标志物。

ACLF患者白细胞存在严重的线粒体损伤和功能障碍，从而造成免疫代谢失衡，常出现一系列炎症细胞因子的表达紊乱。Liu等研究揭示了HBV-ACLF患者外周血IL-18的升高可能是HBV-ACLF患者预后不良的重要指标，具有良好的预后价值。此外，IL-6、IL-26、中性粒细胞明胶酶相关的脂钙蛋白、可溶性IL-2受体、可溶性尿激酶纤溶酶原激活物受体和胱天蛋白酶-1等一系列炎症指标也在预测ACLF预后方面起到一定作用。

2.2.   氧化应激相关指标

氧化应激是ACLF的重要发病机制之一，氧化应激水平与ACLF病情严重程度及预后密切相关。晚期氧化蛋白产物（AOPP）是蛋白质氧化应激终产物，同时也是重要的炎性介质，参与和加速了ACLF的发生发展。笔者研究结果提示，AOPP水平能够反映ACLF病情的严重程度，监测其动态变化有助于预测患者预后。除了AOPP，可溶性晚期糖基化终末产物受体水平也是ACLF患者预后的独立危险因素。此外，尿肝型-脂肪酸结合蛋白的升高被证明与肝损伤严重程度和多器官功能障碍的发生密切相关，可作为预测ACLF患者病死率的潜在生物标志物。

2.3.   肝再生相关指标

肝脏再生过程十分复杂，肝细胞再生能力严重不足也是肝衰竭发生发展的关键发病机制，因此肝再生的评估对于ACLF患者预后的预测尤为重要。AFP是肝细胞再生的常见重要标志，在ACLF预后评估中发挥作用。Jiao等研究提示，Alb、CD63和血管上皮生长因子外泌体可能比AFP更灵敏更特异性地反映ACLF患者肝脏再生和预测预后。

2.4.   转录组学相关指标

微核糖核酸（miRNA）在肝脏免疫炎症反应、肝细胞死亡和再生等过程中发挥着重要的调控作用，有些标志物的表达谱变化可能具有预测肝衰竭发生发展的潜能。近来研究发现，miR-125b-5p和miR-25-3p是ACLF预后的独立预测因子。Ma等在HBV-ACLF患者外周血单个核细胞中发现了一个影响预后的miRNA-mRNA调控网络miR－6840－3p－JADE2，可有效预测患者的不良预后。Gao等发现长链非编码RNA核富集丰富转录本1（lncRNA NEAT1）异常过表达可促进肝细胞凋亡，抑制肝细胞增殖。该研究证实血清外泌体lncRNA NEAT1表达量在HBV-ACLF死亡组中明显高于生存组，是HBV-ACLF 90天病死率的独立预测因子。此外，笔者团队的研究发现，lncRNA-AIRN在ACLF患者血清中的含量显著升高，并与MELD评分呈负相关，可能是ACLF病情严重度和预后的潜在标志物。

2.5.   蛋白质组学相关指标

Wei等利用免疫蛋白质组学方法发现，血清抗延胡索酸水合酶（抗-FH）抗体水平是可以预测ACLF预后的潜在生物标志物，抗-FH抗体水平升高提示预后不良。

2.6.   代谢组学相关指标

肝脏为机体代谢的中枢器官，肝衰竭的发生发展常会引发一系列代谢紊乱。笔者团队通过超高效液相色谱-质谱联用（UPLC/MS）建立了HBV-ACLF代谢物图谱，发现溶血卵磷脂、溶血磷脂酸、磷脂酸等代谢产物水平的变化趋势与ACLF病情严重程度及转归密切相关，可以作为预测ACLF预后的潜在标志物。

全身炎症反应可引起免疫介导的组织损伤和代谢异常等，驱动ACLF的发生发展。Clària等发现全身炎症反应可通过激活犬尿氨酸通路（KP）参与ACLF的发生发展，较高的基线KP活性可独立预测ACLF患者28天高病死率。因此，测定该通路活化的特征代谢物水平可能为ACLF患者预后提供早期预测信息。Trovato等研究表明，ACLF患者中溶血磷脂酰胆碱、自分泌运动因子、溶血磷脂酸轴的失衡与全身炎症反应及患者病死率密切相关。此外，Zhang等研究证实ACLF患者白细胞存在线粒体功能障碍，进而造成免疫代谢紊乱，促进疾病进展；血浆成纤维细胞生长因子21、血清己酰基（C6∶0）-和辛酰基（C8∶0）-肉碱水平的增加可预测ACLF患者的不良预后。

2.7.   宏基因组学相关指标

Solé等利用定量宏基因组学探寻ACLF中肠道微生态的变化，结果显示，ACLF患者肠道微生态的改变与疾病进展和不良预后密切相关。

3基于影像学检查的预后标志物

Hu等计算了323例在入院3天内接受CT检查的HBV-ACLF患者的肝脏体积（LV），并使用LV与估计的肝脏体积（ELV）的比率（LV/ELV%）来消除肝脏萎缩的个体差异。研究发现LV/ELV%、年龄、PT、HE分级、lnTBil和lgHBV DNA是HBV-ACLF患者预后的独立预测因素；构建的基于LV的预测模型（LEAP-HBV）可有效预测HBV-ACLF的短期病死率。在一项单中心回顾性研究中，Liu等利用钆贝葡胺增强核磁共振成像（MRI），发现肝胆期肝脾增强对比值可用于预测ACLF患者的不良预后。ACLF患者的脑MRI表现也与短期生存率密切相关，Jadaun等前瞻性的研究表明，ACLF患者的脑MRI T2加权成像上弥漫性白质高信号可能预示着患者预后不良。Vogg等通过连续床边多普勒超声研究肝脏血流动力学，发现肝脏灌注变化对ACLF患者预后具有重要的预测价值。肝动脉阻力指数的升高和最大门静脉流速的降低是ACLF不良预后的独立预测因素。

4其他

肝脏是机体代谢的重要器官，当肝功能严重衰竭时，血清乳酸水平会显著增高，对ACLF患者的病情评估及预后判断具有重要意义。Gao等发现，血24 h乳酸清除率的动态变化（Δ24Lac）可独立预测ACLF患者预后。

糖、脂肪代谢相关的代谢产物水平也可以有效预测ACLF患者疾病进展和预后。Zhang等研究发现，血清1,5-脱水葡萄糖醇（1,5-AG）水平与肝损伤程度密切相关，可以独立预测HBV-ACLF患者28天病死率，构建的基于1,5-AG、年龄、TBil、胆固醇和INR的预测模型（ACTG）可以有效预测HBV-ACLF患者28天和6个月的预后。

低三碘甲状腺原氨酸综合征与多种严重急慢性疾病有关。Xiong等研究表明，血清游离三碘甲腺原氨酸（FT3）水平可独立预测HBV-ACLF患者28天的不良预后。Zhang等发现血清FT3水平的动态变化是影响患者90天预后的重要因素。FT3水平及其动态变化类型与HE分级相结合有助于预测HBV-ACLF患者90天预后。

5总结

总之，关于ACLF预后评价体系的研究已有长足进步，但仍存在一些问题。未来仍需开展全球多中心、大样本、前瞻性临床与基础研究，寻找到具有更高灵敏性和特异性、且便于临床检测的新型预后预测指标，进一步完善ACLF预后评价体系，帮助临床医生及时做出恰当的临床决策，从而进一步提高患者生存率。

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http://www.lcgdbzz.org/cn/article/doi/10.3969/j.issn.1001-5256.2023.10.006

引证本文

张倩, 韩涛 . 慢加急性肝衰竭的预后评价[J]. 临床肝胆病杂 志, 2023, 39(10): 2301-2306