Advanced Science：优化肿瘤治疗效果！科研团队发现缺氧耐药性新机制

长期以来，抗血管生成治疗一直被认为是实体瘤治疗的有效策略。对缺氧的内在耐药性是抗血管生成治疗失败的主要原因，但尚不清楚其潜在机制。

2023年6月16日，南方医科大学李国新、Ye Gengtai及Li Fengping共同通讯在Advanced Science 在线发表题为“N4-Acetylcytidine Drives Glycolysis Addiction in Gastric Cancer via NAT10/SEPT9/HIF-1α Positive Feedback Loop”的研究论文，该研究新发现了一种mRNA修饰物——N4-乙酰胞苷（ac4C），通过诱导过度糖酵解来增强胃癌（GC）细胞的缺氧耐受性。具体而言，乙酰转移酶NAT10的转录受缺氧诱导因子-1α（HIF-1α）的调控，缺氧诱导因子是细胞对缺氧反应的关键转录因子。

acRIP测序、核糖体测序、RNA测序和功能研究证实，NAT10通过介导SEPT9 mRNA的ac4C修饰，进而激活HIF-1途径和随后的糖代谢重编程。NAT10/SEPT9/HIF-1α正反馈回路的形成促使HIF-1途径过度激活，并诱导糖酵解成瘾。抗血管生成和ac4C抑制的联合应用可降低体内缺氧耐受性并抑制肿瘤进展。该研究强调了ac4C在糖酵解成瘾调控中的关键作用，并提出了一种通过将阿帕替尼与ac4C抑制相结合来克服抗血管生成治疗的耐药性的有效策略。

尽管胃癌（GC）研究十年来已取得显著进展并改善了手术和综合治疗效果，但其仍是2020年全球第五大最常见的癌症和第四大与癌症相关的死亡原因。抗血管生成治疗（如贝伐单抗、阿帕替尼）是各种肿瘤的公认疗法，可改善无进展存活期（PFS）和总生存期（OS）的晚期GC患者。然而，抗血管生成治疗也会在肿瘤内引起强烈的缺氧。为了响应缺氧微环境，肿瘤细胞通过萄糖代谢重编程快速且大量地产生ATP，以维持细胞存活和增生性生长，限制了抗血管生成治疗的效果。因此，有必要解开代谢重编程的机制，找出打破肿瘤细胞耐缺氧的治疗靶点。

缺氧是肿瘤微环境的主要特征之一，触发细胞葡萄糖代谢重编程，说明癌细胞严重依赖糖酵解而不是线粒体氧化磷酸化（OXPHOS）来维持基本的生物学功能。作为细胞缺氧反应的关键介质，HIF-1α的积累激活了参与缺氧稳态反应的基因，如己糖激酶（HK）、乳酸脱氢酶（LDH）和丙酮酸脱氢酶激酶（PDK），以促进糖酵解并抑制OXPHOS过程。因此，过度活跃的HIF-1信号传导导致糖酵解成瘾。越来越多的证据表明，mRNA修饰广泛参与代谢重组过程，如N6-甲基腺苷（m6A）通过激活mTOR信号通路或上调代谢酶（如HK2和PDK4）的表达来增强癌细胞中的葡萄糖代谢重组。同样，作者新发现了一种mRNA修饰物——N4-乙酰胞苷（ac4C），其在缺氧GC细胞中大量富集，表明ac4C和缺氧耐受性之间存在密切联系。然而，尚不清楚ac4C调节肿瘤细胞缺氧耐受性的机制。

NAT10/SEPT9/HIF-1α调节胃癌细胞糖酵解成瘾的正反馈回路机制示意图（摘自Advanced Science ）

最初在tRNAs和18S rRNA中了发现ac4C，最近发现其广泛存在于整个人类转录组中。作为唯一已知的ac4C“writer”蛋白，Nat10同时具有乙酰基转移酶和RNA结合活性，提高了mRNA的稳定性和翻译效率。越来越多的证据表明，ac4C的失调在许多疾病的发病机制中起着重要作用，如HIV和肠道病毒71（EV71）的复制、骨质疏松、心肌细胞凋亡和精原细胞分化失败，且ac4C与肿瘤进展密切相关（如多发性骨髓瘤、胰腺癌、膀胱癌和胃癌）。Nat10通过介导BCL9L、Sox4和AKT1的mRNA ac4C修饰来调节膀胱癌细胞的细胞周期和癌症干性。此外，Nat10通过乙酰化多发性骨髓瘤中的CEP170 mRNA促进细胞增殖。虽然有研究表明Nat10通过直接介导COL5A1 mRNA的ac4C修饰来促进GC细胞的上皮向间充质转化（EMT）过程，但尚不清楚ac4C在GC中的功能作用。

该研究揭示了mRNA ac4C修饰与缺氧之间的关系，为解释ac4C在GC中的作用机制提供了新参考。通过结合acRIP测序（acRIP-seq）、核糖体分析测序（Ribo-seq）和RNA测序（RNA-seq）分析，该团队揭示了一种NAT10/SEPT9/HIF-1α正反馈环促进糖酵解成瘾的新机制，并基于这一机制提出了一种有效的GC治疗策略，将阿帕替尼与ac4C抑制相结合，以克服抗血管生成治疗耐药性并优化肿瘤治疗效果。

参考来源：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202300898