贝家讲坛 | 否极泰来，柳暗花明：2024肺癌治疗新革命，精准联合疗法引领患者走向新生

编者按：人生之旅，常态便是遭遇风雨，只要我们能锲而不舍，一往无前，终将体验到“山重水复疑无路，柳暗花明又一村”的惊喜。正如2024年欧洲内科肿瘤学会（ESMO）年会所公布的创新研究成果，是无数医学科学家们坚持不懈、努力奋斗的璀璨结晶。【医悦汇】贝家讲坛栏目特邀北京大学肿瘤医院王子平教授、中国医学科学院肿瘤医院胡兴胜教授、北京大学国际医院汤传昊教授分享2024年肺癌治疗领域的新突破。

2024 ESMO年会揭秘：

肺癌治疗革新，

精准疗法引领患者走向生命新曙光

疗法革新，生存质量跃升

王子平教授：在今年举行的ESMO会议上，肺癌领域的研究成果颇为丰富，为临床实践提供了诸多启示。

其中，LAURA研究给我留下了深刻的印象。该研究证实，对于携带EGFR基因突变的局部晚期非小细胞肺癌患者，在接受同步化放疗后，继续使用EGFR-TKI药物奥希替尼，能够显著延长患者的生存期。这一结论与以往临床实践中医生的用法不谋而合，尽管此前一直缺乏系统的数据总结。LAURA研究的成果进一步验证了这一治疗策略的有效性，与临床实践经验高度吻合。

另一项值得注意的研究是舒格利单抗的4年数据相关研究。舒格利单抗作为一种PD-L1抑制剂，在局部晚期和晚期非小细胞肺癌的研究中均取得了良好效果。特别是在晚期初治的非小细胞肺癌患者中，无论腺癌还是鳞状细胞癌，舒格利单抗均展现出显著疗效。尤其值得注意的是，该研究中纳入的全部为Ⅳ期患者，且相当一部分为鳞状细胞癌。化学治疗联合舒格利单抗的治疗方案为患者带来了优异的生存结果，且不良反应可控。这一研究已获欧盟相关部门审核批准，并已成功上市，为广大患者带来了福音。

此外，今年在罕见突变的分子靶向治疗方面也有所突破。阿达格拉西布和多西他赛的随机对照临床研究在治疗G12C突变方面取得了显著成果。

另外，一些初期的临床研究同样令人印象深刻。例如，在ESMO会议上，MD安德森癌症中心的张建军教授报告了使用免疫治疗法治疗癌前病变的探索性研究。这一研究具有广阔的应用前景，但仍需进一步核实相关问题，如如何准确判定肺小结节是否为癌前病变等。尽管如此，该研究已使部分患者获得临床获益，预示着免疫治疗在癌前病变治疗领域具有潜在的重要引领作用。

AI赋能肺癌精准治疗，

个体化策略再升级

胡兴胜教授：每年，全球范围内的重要学术会议，诸如欧洲肿瘤内科学会（ESMO）、世界肺癌大会（WCLC）及美国临床肿瘤学会（ASCO），都会发布一系列具有深远影响的研究成果，这些成果极有可能引领临床治疗的新方向。

在今年的ESMO与WCLC会议上，AI在靶向治疗领域的应用成果尤为瞩目。AI技术为基因检测提供了更为精准的评估手段，有效弥补了传统检测的不足，使检测结果的精确度得到了显著提升，并更加精准地指导了临床治疗决策。

除此之外，针对ROS1融合、MET跳突、MET扩增等多种靶点，同样有许多深入的探索与研究。基于这些靶点的药物研发，临床上开始尝试联合治疗或针对特定靶点的单药治疗策略。例如，在EGFR耐药后，采用埃万妥单抗联合三代EGFR-TKI的治疗方案；针对MET跳突，则直接选择了相应的靶向药物。这些治疗策略的制定，为临床综合治疗提供了有力的指导。

此外，在临床实践中，多学科诊疗模式日益受到重视。尽管精准检测技术的发展为肺癌治疗带来了新的机遇，但多学科诊疗模式仍然是不可或缺的一部分。无论是早期术后患者、围手术期患者，还是Ⅲ期患者，通过多学科团队的共同协作，集思广益，为患者制定个体化的治疗方案，已成为当前肺癌治疗的重要趋势。这一趋势使得越来越多的肺癌患者获得了长期的生存机会。

整合医疗，精准治疗再升级

汤传昊教授：每年的这些大型会议都会分享一些新的研究成果或数据，大致可以分为几类。首先，关于改写当前临床指南的研究，这些研究多为国际多中心RCT研究，涵盖了创新药物及现有药物的创新用法。此外，关于处于Ⅰ期和Ⅱ期临床阶段的创新药物的探索。这些药物通常旨在解决现有药物无法攻克的难题，或提供针对现有问题的全新解决机制。鉴于相关内容繁多，因此在此不再提及具体的药物或研究。我会从临床医生的视角，探讨如何理性看待这些证据，以及在治疗理念上如何合理利用现有药物。

在肿瘤治疗领域，随着靶向治疗、免疫治疗及传统化疗等模式的不断发展，整合医疗的理念日益受到重视。如何将治疗升华为一种“艺术”，通过合理的策略布局，最终实现延长生存期和提高生活质量的目标，是值得我们深思的问题。

对于驱动基因阳性的患者，无论是医生还是患者，都对此给予了高度关注。一旦在筛查或明确组织学类型后检测到相关敏感基因突变，患者往往可以避免静脉输液治疗，转而通过口服分子靶向药物进行慢性病管理，这在临床上已成为可能。

今年，在靶向治疗领域，针对传统的EGFR、ALK、ROS1等热点基因突变，我们的治疗理念有所更新。同时，新一代药物也在努力克服前代药物的耐药性，比如针对ROS1。对于罕见突变位点，我们现在不仅单纯的发现这种驱动基因，还针对同一赛道上的罕见突变位点提供了更多药物选择，这无疑为患者带来了福音。

具体到EGFR突变，自2009年分子靶向治疗里程碑的确立至今已有15年。虽然临床上得到广泛应用，但仍存在许多个体化问题亟待解决。在三代的分子靶向治疗药物作为一线的选择的基础上，今年有几项大型研究如FLAURA2、MARIPOSA和PAPILLON等，其中针对罕见突变位点的FLAURA2和这个MARIPOSA的研究取得了重要进展，有望改写临床指南。

FLAURA2研究结合了化疗与靶向治疗，展现了治疗理念的更新。过去，靶向药物常被视为化疗的替代品；而现在，两者已成为并肩作战的伙伴。然而，FLAURA2研究主要针对EGFR热点突变的外显子19缺失的21 L858R，采用三代TKI加化疗，对于哪部分患者能从这种联合治疗中获益，仍需进一步探讨。相关研究数据显示，联合治疗后PFS可超过25个月，且对于某些特定亚组（如原发耐药基因位点、肿瘤负荷较重等）的患者，联合治疗可能更具优势。此外，对于脑转移、肝转移或骨转移等患者，联合治疗模式也优于单药治疗。

这些数据告诉我们，针对EGFR热点敏感基因突变，我们可以根据患者的分子生物学特征和临床转移部位进行精细化治疗选择。同时，在选择治疗方案时，还需充分考虑患者的身体状况、治疗反应及接受意愿，以实现个体化治疗。

MARIPOSA研究则聚焦于埃万妥单抗这一靶向EGFR和MET两个靶点的单抗类药物，与现有三代TKI组合使用，其疗效优于单用。同时，这种去化疗的模式，可能更易被患者接受。然而，单抗类药物也有其特有的不良反应，如何在疗效与不良反应之间找到平衡，以及如何解决药物可及性和经济药效学问题，仍是我们面临的挑战。

此外，放疗与靶向治疗的结合也备受关注。对于骨转移患者，在三代TKI基础上加上精准放疗模式（如SBRT），有助于进一步提升PFS。对于原发病灶的局部姑息剂量联合治疗，相关研究也表明TKI加放疗的组合可达到良好的局部控制效果，从而延长生存期。当然，这中间也需考虑毒性叠加问题，如放射性肺炎与靶向相关性肺间质改变等。

对于ALK融合基因阳性的患者，其二代和三代TKI均可作为优先选择。基于CROWN研究及亚洲人群数据分析，无论整体PFS还是颅内PFS，5年PFS率均超过60%。这意味着这部分患者在一线选择靶向治疗药物后，可有超过5年的持续缓解期，且无需换药，真正实现了肿瘤慢病化管理。

在ALK治疗领域，如何优化治疗方案（如3+X或2+3+X方案）以延长患者生存期，也是大家关注的话题。对于ROS1等基因突变，今年也有许多新药（尤其是二代药物）在探索解决一代TKI获得性耐药方面的机制。对于罕见突变位点，也有更多药物选择涌现，如埃万妥单抗、舒沃替尼等。

最后，对于其他罕见突变位点及初诊EGFR野生型或EGFR敏感基因突变耐药后的患者，我们也面临着如何优化治疗方案、进行精准检测以持续改善患者生存的挑战。每年都会有新药问世并带来期待，我们期待在精准靶向治疗的道路上每年都有数据更新，并真正实现肿瘤慢病化管理，为完成健康中国2030规划贡献力量。

埃克替尼“再出发”

解锁“三代同堂”时代下的

隐藏潜力与革新疗法

经典“老药”，潜力未尽

王子平教授：埃克替尼作为我国自主研发并拥有知识产权的一代小分子靶向药物，其上市庆典在人民大会堂隆重举行，至今仍让我记忆犹新。彼时，该药物被国家领导人誉为“两弹一星”级别的科研成果，为中国患者带来了前所未有的治疗希望。自此之后，众多EGFR-TKI药物相继问世并应用于临床。

在分子靶向药物治疗的早期应用阶段，我们主要将其聚焦于晚期患者。然而，随着研究的不断深入，我们逐渐发现这类药物在局部晚期或围手术期治疗中也展现出显著潜力，并对此进行了相应的探索与研究。

时至今日，已有诸多研究成果涌现，其中不乏涉及埃克替尼的研究。这些研究证实，对于携带EGFR基因突变的患者，在手术后使用埃克替尼能够显著延长其生存期。

此外，埃克替尼与放射治疗的联合应用也备受关注。尽管早期在临床工作中，我们时常会采用这种方法，但对于晚期非小细胞肺癌患者而言，单纯使用分子靶向药物治疗或结合局部放疗是否能获得更佳的生存效果，仍需进一步探讨。

有研究表明，埃克替尼与放疗的联合应用能够为患者带来临床获益。同时，在三代药物（如奥希替尼）治疗出现耐药（如C797S突变）的情况下，尽管目前尚无针对该突变的有效药物（四代药物正在研发中），但临床实践发现，使用一代药物埃克替尼对由三代药物诱导的C797S突变患者仍具有一定的临床获益。

在埃克替尼的临床研究过程中，我们还需引入一些新的理念。例如，有研究显示一代药物与三代药物的联合使用具有独特优势。国外也曾尝试将二代药物达克替尼与三代药物奥希替尼联合使用，进行复方制剂的研究。基于埃克替尼的丰富研究成果，我们也可以尝试将其与三代药物（如贝福替尼）联合使用，以期获得意想不到的效果。

当然，在缺乏具体成果之前，我无法提前预测结果，但人的思维应始终超前于临床或实验室技术。一旦有了新的想法，我们定会勇于尝试。希望在我们的努力下，老药埃克替尼能够在新的领域和观念的指导下，取得新的研究成果，为患者带来更多的福音。

埃克替尼新突破，

1+3模式助力长期生存

胡兴胜教授：当前，我国正处于EGFR突变治疗药物“三代同堂”的时期，针对此类患者，如何合理选择药物成为了一个关键问题。

众多三代EGFR-TKI药物在一线治疗中展现出了显著的疗效，其PFS可达20±2个月，如FLAURA研究中所示，OS更是高达38.6个月。然而，这并不意味着一线治疗必须排斥一代药物，药物选择应基于患者的个体化需求进行辩证考量。例如，今年WCLC上报告的一项1+3模式研究便显示，一线采用埃克替尼治疗的患者，其PFS也接近15.5个月。

当疾病进展且患者出现T790M突变时，选择三代EGFR-TKI药物（如贝福替尼）进行1+3模式治疗，可进一步延长患者生存期。在该模式下，贝福替尼的PFS可达12.8个月，总体PFS超过32个月，OS更是长达51.5个月，超过4年。相比之下，若将三代药物直接用于一线治疗，某些研究的OS数据仅为三年多一点。

因此，该研究为我们提供了重要启示：在EGFR-TKI阳性的患者中，1+3模式同样能够实现患者的长期生存。无论是1+3模式还是原先提及的2+3模式，在当前“三代同堂”的背景下，均具有广泛的应用前景。

联合用药新突破，

EGFR突变NSCLC治疗再升级

汤传昊教授：在讨论联合治疗方案的设计时，我们通常会综合考量两大方面。首要考虑的是疗效协同性，即联合用药是否能相较于单一药物在客观缓解率、PFS乃至最终生存期方面展现出统计学上的显著提升。其次，我们需评估联合用药在毒性方面是否存在叠加效应或导致不可耐受的情况。基于这两大基本考量，我们方能确定哪些药物适合进行联合或搭配使用。

在当今治疗领域，尤其是在靶向治疗范畴内，已涌现出多种治疗组合模式，如靶向与化疗、靶向与放疗、靶向与新靶点药物、靶向与旧靶点药物、靶向与免疫治疗等。

在EGFR这一治疗路径上，早在数年前就已提出一代EGFR-TKI与三代EGFR-TKI的联合应用。从机制上看，三代EGFR-TKI的获得性耐药机制中包括针对EGFR的继发性耐药突变C797S，而一代TKI的主要耐药机制则是T790M突变。因此，一代与三代TKI的组合被寄予厚望，期望能延缓彼此的耐药出现时间。这也为一代与三代TKI的组合提供了理论上的合理解释，这是从疗效角度的考量。

对于埃克替尼与贝福替尼这一自家一代与三代TKI的组合，我们满怀期待。一方面，希望其能在统计学数据上超越当前三代TKI的标准；另一方面，也期望能揭示其作为继发耐药后的后线治疗选择，与现有标准治疗之间的差异。此外，我们还期望除了PFS数据呈现阳性结果外，OS数据也能将一线的PFS获益转化为最终的生存获益。

从安全性维度来看，在一代TKI的选择中，埃克替尼相较于其他竞争对手展现出了明显优势。这既体现在其较高的客观缓解率和较长的PFS上，也体现在其良好的安全性方面，即不良反应的发生率和严重程度相对较低，更符合中国患者的使用特点。因此，在选择埃克替尼与其他药物组合时，至少从安全性角度来看，它不会成为拖累整体效果的因素，有望成为与三代TKI组合的一种优选方案。

关于一代与三代TKI的组合方式（同步、序贯或间差），以及它们在出现相关不良事件（AE）时的剂量调整策略（如以哪个药物的调整为主），还有在获得性耐药后其机制与现有认知的差异，以及这些差异对后续治疗选择、排兵布阵的序贯策略以及整体生存的影响，都是我们后续需要深入关注和研究的内容。

总结

今年ESMO会议的璀璨舞台上，肺癌治疗领域的研究成果如同繁星点点，照亮了患者生命的希望之路。FLAURA研究力证奥希替尼在局部晚期非小细胞肺癌中的显著疗效。AI技术大放异彩，精准提升基因检测，助力临床决策。整合医疗理念备受瞩目，探索延长生存期、提升生活质量的新策略。在新观念引领下，一、三代药物联用具有独特优势，为EGFR突变患者开辟新治疗途径，但在“三代同堂”的背景下，药物选择成焦点。未来，肺癌治疗领域必将涌现出更多创新疗法与组合，实现更精准、高效的个体化治疗，助力患者战胜疾病，重获新生。