JAMA Psychiatry：基因组关联研究与精神疾病药物治疗靶点的联系：多模态生物信息学分析

基因组关联研究（GWAS）近年来在揭示精神疾病的遗传易感性方面取得了显著进展，但这些研究所识别的遗传变异是否与现有的药物治疗靶点相匹配，仍然是一个未解的难题。理想情况下，GWAS的结果能够为精神疾病的药物治疗提供指导，尤其是药物靶点的选择。然而，尽管药物治疗的目标通常是通过干预某些基因或其产物来缓解症状，但这些靶点是否恰当地反映了GWAS中揭示的遗传变异，仍未得到明确确认。针对这一问题，本文旨在通过综合利用生物信息学数据模态，探讨GWAS识别的遗传变异与现有精神疾病药物靶点之间的关系。本研究的主要目的是探索四种精神疾病（注意缺陷/多动障碍、双相障碍、精神分裂症、重度抑郁症）中，基因组广泛关联研究所识别的遗传变异与现有药物靶点基因之间的关系。研究采用多模态生物信息学数据，从基因、蛋白质及其相互作用等多个角度评估GWAS数据与药物靶点基因的匹配程度。研究还试图评估这些基因是否能作为未来药物开发的潜在靶点，尤其是在治疗不同精神疾病时的靶向效果。

本研究使用了DrugBank数据库中列出的2232个被批准的药物靶点基因，涵盖了四种精神疾病以及糖尿病等非精神类疾病的所有药物靶点。每个基因被赋予两个评分：一个基于它作为药物靶点的作用，另一个基于GWAS识别的单核苷酸变异（SNV）与基因的映射。为了评估基因之间的相似性，研究选用了四种主要的生物信息学数据模态进行分析。首先，基于SNV位置的映射方法计算了与GWAS相关的基因位置的匹配度；其次，基于蛋白-蛋白相互作用（PPI）网络的方法评估了GWAS识别的基因与药物靶点基因的相互作用关系；第三，利用大脑表达定量性状位点（eQTL）分析了GWAS识别的变异对基因表达的影响；最后，通过基因在大脑中的空间表达模式，进一步评估了这些基因是否参与相关的生物学过程。
每个基因的药物靶点评分（s-drug）是根据该基因作为药物靶点的作用进行赋值的。评分较高的基因是那些由高特异性的药物靶向的基因。通过计算每个精神疾病的所有药物靶点的加权评分，可以得到一个总体的药物靶点基因评分。而GWAS评分（s-GWAS）则基于四种数据模态中任意一种来衡量每个基因与GWAS识别的单核苷酸变异的关系。通过加权相似性度量，将药物靶点评分和GWAS评分进行比较，从而得出基因之间的匹配程度。研究还通过置换检验（permutation test）评估了这些匹配结果的统计显著性。

图1：评估药物靶点与基因组广泛关联研究（GWAS）之间的关联，通过基因的药物靶点参与和GWAS关联来为每个精神障碍评分

研究发现，在四种精神疾病中，双相障碍和糖尿病的GWAS基因与药物靶点之间有显著的匹配。尤其是在基于PPI网络的映射方法中，双相障碍和糖尿病的基因显示了较强的匹配（P-perm = 7 × 10^-4；ρ-emp = 0.1347），这表明这些疾病的GWAS基因和药物靶点之间的相似性高于随机期望值。然而，精神分裂症、ADHD和重度抑郁症的基因与药物靶点之间的匹配未超过零假设的预期。尤其是在精神分裂症和ADHD的映射方法中，未能发现显著的关联。
进一步的分析揭示，双相障碍的药物靶点基因主要涉及神经传递过程，如ADRA2C、GRIA3、GSK3B等基因，这些基因在双相障碍的病理过程中扮演着重要角色。相比之下，糖尿病的药物靶点基因主要与胰岛素分泌和葡萄糖代谢相关。研究还发现，在不同的精神障碍中，药物靶点与GWAS基因的匹配程度存在差异，特别是在双相障碍中，基因的神经传递功能可能是匹配的关键因素。对于其他疾病，尤其是精神分裂症和重度抑郁症，药物靶点与GWAS基因之间的关联较弱。
此外，研究还对不同类别的药物（如抗抑郁药、抗精神病药和抗癫痫药）进行了分析，结果表明，抗癫痫药的治疗靶点与GWAS基因的匹配度最高，尤其是在基于PPI和基因表达模式的映射方法中，抗癫痫药物显示了显著的匹配。而抗精神病药和抗抑郁药则未能与GWAS基因表现出显著的匹配。

图2：精神障碍和糖尿病的GWAS关联基因与治疗靶点的匹配情况（基于四种映射方法）

本研究表明，GWAS识别的基因变异与现有药物靶点之间的匹配程度较低，尤其是在精神疾病中，GWAS基因和药物靶点之间的关系并未如预期那样紧密。这表明，精神疾病的遗传易感性可能与目前药物治疗所针对的病理机制有所不同，当前的药物治疗可能并没有直接针对疾病的遗传机制，而是通过影响与症状表现相关的生物学过程来发挥作用。未来的研究可以通过结合GWAS数据与更精细的表型数据（如药物治疗反应）来进一步揭示疾病的遗传机制，并优化药物靶点的选择。

文献出处：
Arnatkeviciute A, Fornito A, Tong J, Pang K, Fulcher BD, Bellgrove MA. Linking Genome-Wide Association Studies to Pharmacological Treatments for Psychiatric Disorders. JAMA Psychiatry. Published online December 11, 2024. doi:10.1001/jamapsychiatry.2024.3846