新型人源化BCMA CAR T细胞C-CAR088治疗RRMM的I期研究结果

CAR T细胞疗法是血液肿瘤的重要突破，其中BCMA CAR T 细胞疗法在复发或难治性多发性骨髓瘤(RRMM) 患者中的总缓解率 (ORR) 可达85.2%，完全缓解 (CR) 率可达47.0%。C-CAR088 细胞是经过基因修饰的抗 BCMA 自体 CAR T 细胞，李建勇教授和邱录贵教授等评估了C-CAR088细胞疗法在氟达拉滨和环磷酰胺清淋后治疗 RRMM 患者的安全性和疗效，研究结果近日发表于《Journal for ImmunoTherapy of Cancer》，通讯作者为李建勇教授，第一作者为屈晓燕教授和安刚教授。

研究设计

靶向 BCMA 的第二代 CAR 的结构如图 1A 所示。本项为C-CAR088首次应用于人体的1期、单臂、开放标签、剂量递增和扩展研究，在中国4家临床中心（江苏省人民医院、中国医学科学院血液病医院、河北燕达陆道培医院、北京协和医学院）的 RRMM 患者中评价了 C-CAR088 的安全性和疗效。

研究结果

患者和疾病特征

共筛选34例，其中31例患者接受了 C-CAR088 治疗（图1B）。基线患者和疾病特征见表1。

患者中位年龄为61岁，17例 (54.8%) 患者为男性，14例 (45.2%) 为女性；分别有19例 (61.3%) 和12例 (38.7%) 患者的 ECOG-PS 评分为0和1；分别有4例 (12.9%)、21例 (67.7%) 和5例 (16.2%) 患者为R-ISS  I、II和 III 期；最常见的 MM 类型为IgG（15例，48.4%）、轻链型（9例，29.0%）、IgA（5例，16.1%）、IgD（1例，3.2%）和非分泌型（1例，3.2%）；3例 (9%) 患者伴髓外病变，15例 (48.4%) 为双打击或三打击MM，定义为存在两种或三种高危基因异常，包括t(4；14)、t(14；16)、t(14；20)、del(17p) 和 p53 突变或 1q gain。

既往治疗线的中位数为4。所有31例 (100%) 患者既往均接受过免疫调节剂和蛋白酶体抑制剂，7例 (22.6%) 接受过ASCT，7例 (22.6%) 接受过抗 CD38 单抗治疗。7例患者在 C-CAR088 输注前接受了桥接治疗。基线时对30例 (96.8%) 患者的 BM 穿刺进行了分析，1例抽吸失败（干抽），28例患者在基线时 BM 中有异常浆细胞，1例患者有髓外病变。BCMA 阳性异常浆细胞的中位比例为49.12%，BM 中 BCMA 阳性恶性浆细胞的中位 BCMA 密度为836分子/细胞。

安全性

31例治疗患者中位随访时间为9.4个月，未观察到剂量限制性毒性。常见≥3级不良事件见表2。

最常见的不良事件为血液学毒性，包括中性粒细胞减少（100%）、白细胞减少 (100%)、血小板减少 (90.3%) 和贫血 (83.9%)。清淋化疗的毒性作用符合预期。常见的≥3级不良事件主要为血液学毒性。16例 (51.6%) 患者出现长期血细胞减少，定义为治疗后28天未恢复的≥3级中性粒细胞减少或血小板减少。29例 (93.5%) 患者发生CRS，中位首发时间为6天，中位持续时间为5天；多数 CRS (26/31，83.9%) 为1-2级，3例 (9.7%) 为3级，无4级。最常见 (≥20%) 的 CRS 症状为发热 (29/29，100%)、低氧血症 (8/29，27.6%)、D-二聚体升高 (7/29，24.1%)、心动过速 (7/29，24.1%)、低血压 (6/29，20.7%) 和转氨酶升高 (6/29，20.7%)。高剂量组1例患者在治疗第8天出现1级ICANS，持续24 h，给予糖皮质激素治疗后痊愈。共3例 (9.7%) 患者使用托珠单抗单药，6例 (19.4%) 患者使用托珠单抗和皮质类固醇。发生感染21例 (67.7%)。具体安全性数据见表3。

临床疗效

本研究在随访≥1个月的患者中的回输后第28天评估治疗应答。1例患者在第2周中止治疗，1例患者在 C-CAR088 输注后第3天死于霍乱弧菌感染引起的感染性休克，1例患者无法评估。

在28例可评估患者中，ORR为96.4%（13例sCR，3例CR，9例VGPR），且随着剂量增加，CR/sCR 率增加至高剂量组的71.4%（图1C，表4）。低剂量组3例 (100%) 患者的最佳缓解为VGPR；而中剂量组 (N = 11) 和高剂量组 (N = 14) 的 CR/sCR 率分别为54.5%和71.4%， ORR 分别为100%和92.9%。中位至 CR 时间为2.0个月。

在意向治疗人群 (ITT，n = 31) 中，ORR为87.1%（13例sCR，3例CR，9例VGPR）（表5）。

在15例至少有2种高危基因异常的可评估患者中，ORR为93.3%（sCR、CR和 VGPR 分别为33.3%、13.3%和46.7%），其中13例患者接受中剂量或高剂量治疗，ORR为92.3%（sCR、CR和 VGPR 分别为38.5%、15.4%和38.5%）。此外2例三打击患者均获得CR（中剂量和高剂量组各一例）。

3.0–6.0 × 10⁶/kg剂量队列中有7例 (22.6%) 患者在 C-CAR088 治疗前接受过抗 CD38单抗治疗，所有患者均对 C-CAR088 有反应，且4例 (57.1%) 达到sCR；此外在这些剂量队列中，既往接受或未接受抗 CD38单抗治疗的患者之间的PFS(HR= 1.39，p = 0.7) 和DOR(HR= 1.56，p = 0.6) 亦无显著差异。至截止日期，仅报告了1例死亡，因此没有足够的数据点来运行 OS 的 Cox 比例风险回归模型，但PFS、OS和DOR曲线趋势均表明，C-CAR088在两个患者组（既往接受或未接受抗 CD38单抗治疗）中疗效相似。

接受中等+高剂量的队列中位随访时间为9.5个月，12个月 PFS 和 OS 率分别为69.5%和94.4%，中位PFS、OS和DOR均未达到（图2A–C）。

在评估多个因素（包括基线临床和治疗特征）对 CR/sCR 的影响的亚组分析中（图2D），中剂量组和高剂量组患者更易达到CR/sCR。

MRD

作者在 CR 患者中测定了MRD。低剂量组患者均未达到CR及以上缓解，中剂量组和高剂量组13例 sCR 和3例 CR 中有15例 (93.7%) 患者达到 MRD 阴性。此外有7例伴≥2个高危基因异常的患者达到 MRD 阴性CR，但在中位随访9.4个月后，有2例患者分别在 CR 后200天和255天复发。

C-CAR088 的药代动力学和药效学特征

作者通过测定外周血中 C-CAR088 基因拷贝数来评估 C-CAR088 的药代动力学特征，30例患者有可评估数据。C-CAR088的药代动力学参数（包括C_max、T_max、AUC_0-28和T_last）如图 3A 所示。

中位 T_max 为14天，中位 C_max 为750061拷贝/μg基因组DNA(gDNA)，中位 AUC_0-28为7558634拷贝/μg gDNA/天。T_last 范围为14+ 至566+天。各组间这些指标差异均有统计学意义。采用 Tukey 真实显著性差异检验分析组间 C-CAR088 的药代动力学，中剂量组和高剂量组的 T_max 显著缩短 (p< 0.05)，其他动力学参数则无显著组间差异（图3B–E）。

使用血液/尿液 M 蛋白和 sFLC 水平变化作为 CAR088 的药效学生物标志物，将 C-CAR088 输注后的血/尿 M 蛋白和 sFLC 水平与基线进行比较。在低剂量组中，输注后2、4、8、12和16周，平均血/尿 M 蛋白或 sFLC 水平分别降低至基线的68±39%、41±44%、30±54%、13±15%和5±7%，而输注后20周和6个月时血/尿 M 蛋白或 sFLC 水平分别为基线的12±16%和55±12%。这些结果提示最低剂量无法完全抑制肿瘤细胞。

在中剂量组的12例患者中，第2、4、8、12、16和20周、6个月和9个月时，平均血液/尿液 M 蛋白或 sFLC 水平分别降低至基线水平的43±35%、18±17%、3±7%、7±12%、7±14%、9±20%、6±16%和3±8%，在12个月和18个月时，血液/尿液 M 蛋白或 sFLC 无法检测。

在高剂量组的14例患者中，2、4、8、12、16、20周、6个月和9个月时的平均血/尿 M 蛋白或 sFLC 水平分别降至27%±29%、19%±33%、16%±43%、4%±5%、3%±4%、2%±3%、0%±0%、1%±3%，输注后12个月时未检出血液/尿液 M 蛋白或 sFLC 。提示血液/尿液中 M 蛋白或 sFLC 水平的降低与 C-CAR088 扩增呈负相关（图3F）

输注后30天内血清 IL-6 和IFN-γ水平一过性升高。IL-6和IFN-γ的峰值水平倾向于与 CRS 严重程度相关（图3G）。

结论

本研究表明，C-CAR088在 RRMM 患者中具有良好的安全性和较高的抗肿瘤活性，是RRMM一种有前景的治疗选择，但仍有必要进行大型多中心临床试验来进一步证实。

参考文献

Xiaoyan Qu, Gang An, Weiwei Sui,et al. Phase 1 study of C-CAR088, a novel humanized anti-BCMA CAR T-cell therapy in relapsed/refractory multiple myeloma. J Immunother Cancer . 2022 Sep;10(9):e005145. doi: 10.1136/jitc-2022-005145.

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