Adv Sci：四川大学袁泉等团队合作研究阐明了高血糖与口腔粘膜免疫病理学之间的因果关系

2型糖尿病(T2D)是粘膜稳态的危险因素，并增强对炎症的易感性，而中性粒细胞在其中的作用越来越受到重视。

2024年11月5日，四川大学袁泉、尹奇及王瑗共同通讯在Advanced Science 在线发表题为“Hyperglycemia-Enhanced Neutrophil Extracellular Traps Drive Mucosal Immunopathology at the Oral Barrier”的研究论文。该研究在T2D患者和小鼠的口腔粘膜(牙龈)中观察到屏障破坏和炎症。

结果表明，中性粒细胞浸润T2D小鼠的牙龈粘膜并排出明显的中性粒细胞胞外陷阱(NET)，而去除NET则减轻了粘膜屏障的破坏。从机制上讲，牙龈中性粒细胞释放的NET依赖于其代谢重编程。在高血糖条件下，中性粒细胞通过增加GLUT1的表达来提高葡萄糖的结合和糖酵解。此外，在患者的局部牙龈病变中观察到NET水平显著增加，这与临床疾病严重程度有关。这项研究阐明了高血糖与口腔粘膜免疫病理学之间的因果关系，这种关系是由中性粒细胞免疫代谢轴的改变所介导的，从而提出了一种潜在的治疗策略。

2型糖尿病(T2D)是一种复杂的代谢紊乱，其特征是慢性高血糖。全球范围内，T2D相关感染的发病率正在上升，越来越多的证据表明高血糖会损害屏障完整性并破坏粘膜稳态。糖尿病患者的口腔粘膜，尤其是牙龈部位，更容易发炎。研究发现，T2D患者的牙龈粘膜以及牙齿周围的牙槽骨的炎症性破坏更为普遍和严重。迄今为止，早期研究报告称，高血糖会增加牙龈粘膜对感染和持续炎症的敏感性。

牙龈粘膜形成物理、化学和免疫屏障，抵御入侵的微生物。越来越多的证据表明，牙龈黏膜上皮破坏是牙周炎的关键病理基础。对肠道、皮肤和食道进行的研究表明，上皮屏障开放可诱发炎症反应，从而形成恶性循环，上皮下炎症本身会继续维持受损和开放的屏障。人们早已认识到高血糖会影响上皮屏障功能，从而导致细菌入侵牙龈。在这种情况下，失调的黏膜炎症会引发软组织和支撑牙槽骨的破坏，严重时会导致牙齿脱落。然而，高血糖导致口腔黏膜屏障受损的详细致病机制仍不清楚。

糖尿病患者和小鼠的口腔黏膜免疫病理学（图源自Advanced Science ）

中性粒细胞是一种哨兵细胞，可协助黏膜上皮维持免疫屏障的完整性，其功能对于调节黏膜稳态至关重要。中性粒细胞浸润和活化增加与口腔黏膜炎症有关，在2型糖尿病患者的牙龈样本中也发现了中性粒细胞过度活化。在病原体刺激后，活化的中性粒细胞会释放中性粒细胞胞外陷阱(NET)（称为NETosis），有助于防止侵袭性感染。在NETosis过程中，细胞内自身抗原和酶会被释放，这会对周围组织有害。最近，NET被认为是受代谢紊乱影响的几种慢性疾病免疫病理学的主要驱动因素。在糖尿病患者的组织病变和血液循环中都发现了NET结构和NET相关蛋白。高血糖也被证明会直接介导NET。值得注意的是，一项新研究为NET作为慢性牙周炎致病性炎症的早期疾病触发因素的作用提供了证据。这些联系提出了一个问题，即NET是否参与牙龈上皮损伤并导致2型糖尿病患者牙周炎进展。此外，高血糖介导NET形成或损害口腔黏膜病变中NET清除的机制尚不清楚。

在这项研究中，作者使用糖尿病小鼠模型研究2型糖尿病患者口腔黏膜免疫病理学的发展，这与牙龈中NET的积累有关。作者旨在解决NET在诱导口腔黏膜炎症和破坏屏障完整性方面的功能作用。此外，作者还进一步探索了高血糖促进NET的潜在机制。

参考消息：

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202407346