Cell Metab：吴岳/袁祖贻/于君合作揭示他汀类药物引起高血糖的潜在机制

他汀类药物是目前最常用的降胆固醇药物，但他汀类药物引起高血糖的潜在机制尚不清楚。

2024年2月6日，西安交通大学吴岳、袁祖贻及香港中文大学于君共同通讯在Cell Metabolism 在线发表题为“Statins aggravate insulin resistance through reduced blood glucagon-like peptide-1 levels in a microbiota-dependent manner”的研究论文，该研究表明他汀类药物通过以微生物群依赖性方式降低血胰高血糖素样肽-1水平来加重胰岛素抵抗。

为了研究肠道微生物群及其代谢物是否与他汀类药物相关的葡萄糖耐受不良有关，研究人员招募了30名阿托伐他汀组患者和10名对照患者，随访16周，发现阿托伐他汀组患者粪便中梭状芽孢杆菌丰度降低，血清和粪便胆汁酸谱发生改变。动物实验证实他汀类药物可诱导葡萄糖耐受不良，梭状芽胞杆菌移植和补充熊去氧胆酸(UDCA)可改善他汀类药物诱导的葡萄糖耐受不良。此外，口服UDCA在不影响降脂作用的情况下减轻了葡萄糖耐受不良。该研究表明，他汀类药物诱导的高血糖效应归因于梭状芽孢杆菌胆汁酸轴，并为UDCA的辅助治疗提供了重要的见解，以降低他汀类药物治疗的不良风险。

他汀类药物是动脉粥样硬化疾病一级和二级预防的基础。据统计，在40岁以上的人群中，平均每4人中就有1人服用他汀类药物作为心血管疾病的二级预防然而，他汀类药物使用引起的不良反应也引起了广泛关注。他汀类药物治疗后，除了严重或常见的并发症如横纹肌溶解和肝功能损伤外，新发糖尿病(DM)或葡萄糖耐受不良也越来越多地报道为他汀类药物治疗后的伴随症状。根据先前的临床试验，他汀类药物治疗与新发糖尿病的显著增加有关。此外，有一种或多种主要糖尿病危险因素的参与者患糖尿病的风险高于没有糖尿病危险因素的参与者。流行病学研究也表明，在使用他汀类药物的患者中，患2型糖尿病的风险比在随访点上为1.3至3.3。他汀类药物引起的新发糖尿病在亚洲人群中更为明显。尽管人们越来越关注与他汀类药物治疗相关的葡萄糖稳态失调，但很少进行机制研究。

“肠道生态失调”的概念及其与心脏代谢疾病的关联已引起越来越多的关注。越来越多的研究表明，肠道微生物群结构和功能的改变可促进肥胖和胰岛素抵抗的发生，这是2型糖尿病和心血管疾病的重要发病机制。肠道细菌还可以发酵膳食纤维，增加肠道肽和胰岛素样生长因子的分泌。肠道菌群通过调节各种循环代谢物来调节宿主代谢，包括胆汁酸和吲哚。前期研究分析了二甲双胍对肠道菌群及其代谢物的重塑作用，发现糖coursodeoxycholic acid (GUDCA)和肠道farnesoid X受体(FXR)是治疗肥胖相关代谢性疾病的新靶点。最近的一项研究进一步提出微生物宿主同工酶广泛存在于肠道中。具体来说，细菌二肽基肽酶-4 (mDPP4)同工酶已被确定能够降解宿主活性胰高血糖素样肽-1 (GLP-1)，从而导致肠道屏障完整性的破坏和小鼠葡萄糖代谢受损。

机理模式图（图源自Cell Metabolism ）

此外，越来越多的证据表明，各种药物的治疗效果与肠道菌群的不同功能有关。除了肠道微生物对药物代谢和毒性的影响外，肠道微生物群与宿主之间的复杂关系也会干扰药物的治疗效果。最近一项基于人群的肠道微生物群横断面分析表明，他汀类药物治疗与较低的肠道微生物群失调有关，其主要差异在于拟杆菌科、瘤胃球菌科、普雷沃氏菌等的分布。同时，先前的研究表明，他汀类药物的个体反应，无论是在靶低密度脂蛋白(LDL)降低方面，还是在脱靶胰岛素抵抗方面，都可以降低患者的体重，这可以用微生物组的基线变化来解释。之前的研究已经指出，粪便细菌的改变也会影响个体对他汀类药物治疗的反应然而，他汀类药物治疗后，肠道微生物组是否对葡萄糖稳态产生影响仍有待阐明。

该研究调查了使用他汀类药物患者的肠道微生物群和胆汁酸谱。通过综合元基因组学和代谢组学分析，发现使用阿托伐他汀后梭状芽孢杆菌的丰度降低，这抑制了粪便中CDCA到UDCA的转化。UDCA降低可下调循环GLP-1，导致葡萄糖稳态紊乱。动物实验和临床验证进一步表明，补充UDCA是改善他汀类药物治疗后葡萄糖代谢的潜在有希望的策略。该研究表明，UDCA在他汀类药物治疗中的辅助治疗可能是未来一种潜在的新型降脂方法。由于UDCA是治疗肝病患者的常用药物，有理由期待UDCA与他汀类药物联合治疗可能成为降脂治疗的新护理标准。

原文链接：

https://www.cell.com/cell-metabolism/fulltext/S1550-4131(23)00505-3