LDL-C降得再低，也不能抵消Lp(a)升高的心血管风险！Circulation杂志Meta分析

2021年阜外医院李建军、北京安贞医院马长生牵头发布的《Lp(a)与心血管疾病风险关系及临床管理的专家科学建议》指出，研究证实，即使有效降低低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平，脂蛋白(a)[Lp(a)] 仍会增加未来动脉粥样硬化性心血管病（ASCVD）的发生风险，Lp(a)升高是冠心病、缺血性脑卒中和钙化性主动脉瓣狭窄的独立危险因素。

近日，Circulation杂志发表的一项个体水平Meta分析进一步证实，Lp(a)和LDL-C升高均是ASCVD的独立危险因素，二者协同增加ASCVD风险，即便将LDL-C降得再低，也不能抵消Lp(a)升高带来的ASCVD风险。

分析结果显示，在他汀组和安慰剂组中，与Lp(a)水平5 mg/dl相比，Lp(a)水平升高均与ASCVD风险呈对数线性关系（图1）；在两组中，基线Lp(a)水平每升高1个标准差，ASCVD风险分别增加5%和8%。这种风险与LDL-C升高类似，且Lp(a)和LDL-C之间没有明显的交互作用。

图1 安慰剂组（左）和他汀组（右）中基线Lp(a)水平与ASCVD风险之间的关系

在接受他汀治疗的患者中，Lp(a)水平>50 mg/dl（≈125 nmol/L）的患者不论LDL-C水平和LDL-C水平绝对变化值如何，ASCVD发生风险均一致增加。

即使在LDL-C水平处于最低四分位数（3.1~77.0 mg/dl）的患者中，Lp(a)水平> 50 mg/dl的患者发生ASCVD的风险也明显高于Lp(a)水平≤50 mg/dl的患者（HR=1.38）。

同样，在LDL-C下降最明显的患者中，Lp(a)水平> 50 mg/dl的患者的ASCVD风险仍增加28%。

在Lp(a)水平>50 mg/dl且LDL-C水平处于最高四分位数的患者中，ASCVD风险最高（HR=1.90）。

作者指出，目前美国心脏协会/美国心脏病学会指南将Lp(a)水平升高作为心血管风险增强因素，主要指导他汀和其他降脂药物的使用。而欧洲和加拿大指南以及美国国家脂质协会指南则建议，当Lp(a)水平升高时，更积极地降低LDL-C水平，以抵消Lp(a)介导的ASCVD风险。

然而，该Meta分析结果表明，Lp(a)介导的ASCVD风险独立于LDL-C，降低LDL-C水平不能完全抵消Lp(a)介导的ASCVD风险，LDL-C和Lp(a)都是降脂治疗、降低心血管风险的重要靶标。

作者还指出，该研究表明Lp(a)水平与心血管风险持续关联，这对一些指南推荐以50 mg/dl作为Lp(a)水平升高的阈值提出了质疑，这对风险评估具有重要意义。这一阈值是基于6000名丹麦人的第80百分位数得出的，不一定是由ASCVD事件的病理生理风险来定义的。同样可以确定的是，不同种族和民族人群中Lp(a)水平升高的流行率有显著差异，因此使用单一的界限可能不会在全球具有广泛的代表性。Lp(a)也不能根据个体是否被归类为一级预防或二级预防人群来区分ASCVD风险。

作者认为，有必要将Lp(a)纳入心血管风险评估中，另外需要更广泛地检测Lp(a)来识别高危患者，并对Lp(a)水平升高的患者进行积极的管理。未来研究将阐明在不同LDL-C水平下靶向Lp(a)治疗对于心血管风险的降低作用。

2023年中国血脂管理指南指出，目前Lp(a)主要作为ASCVD风险增强因素，降低Lp(a)的新药包括Apo(a)反义寡核苷酸（Pelacarsen）和Apo(a)小干扰RNA（SLN360），但尚无降低Lp(a)的心血管结局大型临床研究证据。

该Meta分析纳入6项安慰剂对照的他汀临床试验，共包括27 658名受试者。ASCVD定义为致死性或非致死性冠心病事件、中风、任何冠脉或颈动脉血运重建。

来源：

[1]Independence of Lipoprotein(a) and Low-Density Lipoprotein Cholesterol–Mediated Cardiovascular Risk: A Participant-Level Meta-Analysis. Circulation, 4 November 2024

[2]北京心脏学会. 脂蛋白(a)与心血管疾病风险关系及临床管理的专家科学建议[J]. 中国循环杂志,2021, 36(12): 1158-1167. DOI: 10.3969/j.issn.1000-3614.2021.12.003.