一线奥希替尼耐药竟出现T790M突变，国产阿美替尼能否挑战成功？

奥希替尼作为第一个第三代EGFR-TKI，已被普遍推荐为携带EGFR敏感突变的晚期NSCLC优选的一线治疗药物。目前已在全球多个国家获批用于EGFR T790M突变的晚期NSCLC治疗，患者在接受奥希替尼治疗后可以取得较高的生存获益。但是如果奥希替尼一线治疗后出现T790M突变，又该如何治疗呢？

2019年以来，我国不断开发第三代EGFR TKI药物，阿美替尼率先成为第二个第三代EGFR-TKI。2020年，CSCO指南推荐阿美替尼作为晚期NSCLC和T790M突变患者的二线治疗。2021年，CSCO指南推荐阿美替尼作为晚期NSCLC和EGFR敏感突变患者的一线治疗药物。当前阿美替尼已被纳入国家医保目录，极大减轻了患者治疗的经济负担。

那么是否可以对奥希替尼耐药的晚期 NSCLC 患者使用阿美替尼治疗呢？治疗效果又如何？接下来我们将分享三例在对奥希替尼产生耐药性后，接受阿美替尼治疗的患者的反应情况。

一名70岁女性患者于2021年1月入院，主诉咳嗽、咳痰2个月，无吸烟史。入院时胸部CT成像显示大肿块 （3.6×3.1 cm） 占据右肺下叶，并伴有少量胸腔积液（图A）。诊断时没有发现骨转移，并且MRI检查也没有发现脑转移。确诊为EGFR外显子21突变（L858R））的浸润性肺腺癌。临床TNM分期为IVB期（cT4N0M1c））。

CSCO NSCLC指南（2021年版）推荐将奥希替尼和阿美替尼作为携带EGFR敏感突变的IV期NSCLC患者的一线治疗药物（但是此时阿美替尼不在国家医疗保险范围内，而奥希替尼在国家医疗保险范围内）。

入院后2周，患者开始服用奥希替尼（80mg/d）。2个月后首次疗效评估显示肺部病灶明显缩小，胸腔积液消失，达到部分缓解（PR）（图B）。此后，每 1-2 个月定期评估疗效。

然而，在奥希替尼治疗5个月后，胸部 CT 扫描显示原发肺病灶明显变大，胸腔积液量再次增加（图C）。临床疗效结果评估为疾病进展（PD），表明存在奥希替尼耐药性。此外EGFR 基因突变状态显示EGFR 外显子20 T790M突变。由于患者高龄，加之身体虚弱，拒绝化疗加抗血管生成治疗。

在充分沟通后，患者于2021年7月开始接受口服阿美替尼（110mg/d）治疗。出乎意料的是，2 个月后再次获得实质性PR反应（图D）。然而，此时患者出现轻度急性胰腺炎，阿美替尼治疗暂停。患者的急性胰腺炎在2周内完全康复。

2021年9月，患者诉轻度胸闷、胸部不适。胸部CT影像显示原发性肺病灶和胸腔积液再次进展（图E），重新开始阿美替尼治疗。患者再次获得 PR（图F））。迄今为止，患者继续接受阿美替尼治疗，病情稳定。患者在接受阿美替尼治疗的第一个和第二个 PR 期分别为 2.0 个月和 8 个月。总PFS时间（定义为从阿美替尼初始治疗到疾病进展的时间）为 10 个月。

一名64岁女性患者因头晕2周入院，主诉轻度恶心和呕吐、疲倦和头痛，无肺部症状。患者有>10年的高血压病史，无吸烟史。胸部CT示右肺上下叶2个实性肿块，最大直径3.5×2.2 cm（图Aa、b）。MRI平扫和增强检查发现双侧大脑半球、右侧小脑半球、基底节和丘脑多发脑转移（图Ba-c）。彩超示左锁骨上淋巴结肿大，直径7～9mm。脊柱和骨盆 MRI 在胸骨、胸椎、腰椎和髂骨中发现多处溶骨性骨病变。后进行了支气管镜检查，发现右侧中间支气管开口处有一个小肿块。活检显示低分化腺癌，基因检测显示EGFR 19缺失突变。TNM 分期为IVB期。

根据CSCO NSCLC指南推荐，患者入院后2周开始接受奥希替尼（80mg/d）单药治疗。同时，每4周使用4 mg唑来膦酸进行抗再吸收治疗。2周后，患者报告头痛、头晕症状消失。随后的多项审查显示原发性肺部和脑部病变的肿瘤体积大大减少，表明PR反应。

然而，19个月后，患者因面部麻木和失语被送入急诊室，下肢反射减弱，胸部CT未证实肺部病变进展（图Ca和b），但脑部MRI显示广泛的小肿瘤浸润（图 Da-c）。外周血样本检测显示EGFR T790M突变。

患者拒绝化疗，自2020年1月开始接受阿美替尼治疗（110mg/d），1个月后语言功能明显恢复。阿美替尼治疗开始后5个月进行了第一次疗效评估价，胸部CT显示肺癌病灶稳定（图Ea、b），脑部MRI显示广泛的脑部小浸润明显减少（图Fa-c）。之后每1-2个月评估一次疗效，然而，患者于2020年12月死于脑出血。当时的头颅CT和MRI显示脑出血位于左半球基底神经节，除了一些不明显的小转移浸润，并未发现明显的颅内占位性病变，小转移保持在PR状态。

值得注意的是，患者入院前的血压为180/110mmHg，在陷入昏迷前经历了2分钟的躁动。这些症状有力地表明脑出血不是转移所致，而是高血压控制不佳所致。在接受阿美替尼治疗后PFS 为11个月。

一名75岁女性患者因咳嗽咳痰伴右侧胸痛3周于2020年1月入院就诊，患者无吸烟史。胸部CT检查示右上肺巨大病灶，直径4.8×4.1 cm，纵隔淋巴结肿大（图Aa）。脑部 MRI 结果显示右额叶有实性病变（0.8×1.0 cm）（图Ab和c）。经诊断患者患有 EGFR 21 外显子 L858R 突变的浸润性腺癌。临床TNM分期为IVB期（cT4N3M1c），ECOG评分为1分。

患者于2020年1月开始接受奥希替尼治疗（80mg/d）。1个月后，临床肺部症状得到极大缓解。此后每3个月进行一次定期复查，头颅MRI和胸/腹部CT检查结果显示PR反应。

然而在2021年8月，患者出现胸痛加剧和咳嗽，并伴有轻度头晕。胸部CT显示右上肺病灶增大至6.7×5.3 cm（图Ba）。头颅MRI证实右侧额叶病灶已增至1.4×1.1 cm，左侧小脑出现0.8×0.6 cm的新病灶（图Bb和c）。再次检测后结果显示为EGFR外显子20 T790M突变的浸润性腺癌。

患者拒绝接受化疗，于2021年8月开始接受阿美替尼治疗（110mg/d）。4个月后接受首次疗效评估，胸部CT检查示肺部病灶缩小至4.6×2.5 cm（图Ca）。同样，颅脑 MRI 成像显示右侧额叶病变的大小显著减小至 0.8×0.5 cm，左侧小脑病变的大小显著减小至 0.4×0.3 cm（图Cb）。临床疗效评估为PR。此后，患者每1-2个月定期接受一次疗效评价。迄今为止，阿美替尼治疗后的PFS时间为9个月。

作为第一个第三代EGFR-TKI，奥希替尼已被普遍批准为携带EGFR敏感突变的晚期NSCLC患者的一线治疗药物，然而耐药是不可避免的。最近，一项回顾性研究比较了奥希替尼失败后的EGFR突变NSCLC患者接受奥希替尼加贝伐珠单抗与化疗加贝伐珠单抗的疗效，并得出奥希替尼加贝伐珠单抗优于化疗加贝伐珠单抗的结论（mPFS为7.0 vs 4.9个月）。此外，在一些病例报告中，报道出厄洛替尼联合贝伐珠单抗可以克服奥希替尼耐药性。本研究报告了对奥希替尼耐药且携带EGFR敏感突变的晚期NSCLC患者可以改用阿美替尼治疗。

阿美替尼是第二个第三代EGFR-TKI。在AENEAS研究中，阿美替尼为局部晚期或转移性EGFR突变NSCLC的一线治疗，PFS达19.3个月，略高于FLAURA研究中奥希替尼达到的18.9个月。最近的一项网络荟萃分析显示，在脑转移方面，第三代EGFR-TKIs显示出明显的优势，阿美替尼和奥希替尼均最佳地延长了脑转移患者的PFS。这些研究为阿美替尼对EGFR突变NSCLC的有效抗癌活性提供了强有力的支持，特别是在脑转移瘤方面。此外，对于患有晚期NSCLC 和EGFR外显子20插入突变的患者，阿美替尼已被报道PFS达10个月，而奥希替尼mPFS仅为2.3个月。因此，在某种程度上，阿美替尼和奥希替尼虽同属第三代EGFR-TKI，但是完全不同的EGFR-TKI类别。

尽管病例2的患者死于高血压引起的脑出血，但阿美替尼在3例患者中仍然有效，mPFS 时间>9个月。值得注意的是，病例1中的患者有过一次急性胰腺炎发作，但很快康复了，并在接受阿美替尼治疗后的一段时间内没有复发，表明阿美替尼与急性胰腺炎发作之间没有联系。

总而言之，在病例报告中，三名患者出现了奥希替尼耐药性并伴有T790M突变，没有其他额外的基因突变，这表明没有可用的靶向治疗。因此，阿美替尼被用于治疗奥希替尼耐药的晚期NSCLC患者。令人鼓舞的是，3名患者的PFS分别实现了10+、11和9+个月。阿美替尼或许可以作为EGFR 敏感突变患者奥希替尼失败后的可选策略。

参考来源：

Ding X, Ding J, Leng Z, Song Y. Aumolertinib challenge as an optional treatment in advanced non small-cell lung cancer after osimertinib failure with epidermal growth factor receptor-sensitive mutation: A case series. Oncol Lett. 2022 Sep 22;24(5):400. doi: 10.3892/ol.2022.13520. PMID: 36276494; PMCID: PMC9533661.