抗炎、抗癌、抗感染，为何二甲双胍如此多用？

上皮组织对于机体各种器官的正常运转不可或缺，其可作为有效的屏障，阻止毒素、病原体、炎症因子等对器官的负面影响。上皮组织的完整性体现在上皮细胞之间的紧密连接以及决定“内外有别”的上皮细胞极性等方面，一旦遭到破坏，可导致器官发育和功能异常，甚至癌变。

胁迫等不利条件会威胁到上皮组织的完整性。为此，机体演化出了的胁迫-极性信号通路（stress-polarity pathway）等机制。这一通路由AMPK蛋白激酶及其激动剂LBK1所掌控，其中AMPK是细胞能量状态的感受器和调节器，能够在能量胁迫（如营养缺乏）条件下保护上皮细胞的完整性；而LBK1则是已知的一个抑癌基因。

▲二甲双胍结构（图片来源：维基百科）

最近，加州大学圣地亚哥分校（UCSD）的科学家们在《eLife》期刊上发表文章，揭示了AMPK保护上皮细胞极性的分子机制，并部分解释了一个长久以来的“谜团”——为何二甲双胍（Metformin）这种常见的二型糖尿病药物等可在多种胁迫状态下（如炎症、感染、缺氧等）保护上皮细胞的完整性，甚至具有抗癌的效果？

研究者们新发现了AMPK下游的一个效应蛋白GIV，后者的磷酸化激活是AMPK在能量胁迫下保护上皮细胞的极性、紧密连接和屏障功能的充分必要条件，而二甲双胍则是AMPK的激动剂。没有了GIV的活化，上皮组织会出现渗漏，并最终解体。通过对TCGA癌症基因组数据库的分析，研究者发现，结直肠癌肿瘤中的一个GIV突变可导致其不会被AMPK磷酸化，从而促进癌细胞的锚定非依赖性生长（anchorage-independent growth），并且阻断了二甲双胍抑癌效果的发挥。

▲文章通讯作者Pradipta Ghosh教授（图片来源：UCSD官网）

“这一研究更加清晰地揭示了二甲双胍和LBK1-AMPK信号通路的抑癌机理，发现了GIV这一在胁迫-极性信号通路中的关键组分，”文章的通讯作者Pradipta Ghosh教授说道：“我们还为二甲双胍这一常用糖尿病药物在上皮组织保护和抑癌等方面的功用提供了新的信息，也许能够推动更进一步的研究，以充分挖掘这一药物的治疗潜质。”

参考资料：

[1] AMP-activated protein kinase fortifies epithelial tight junctions during energetic stress via its effector GIV/Girdin

[2] Protein that protects during stress sheds light on how diabetes drug prevents tumors