乙肝治疗：在希望和挫折中艰难前行
2017-07-14 乙肝 药渡头条
在中国，有接近1亿人口携带乙肝病毒(HBV)，而具有明显乙肝症状的患者达到2000万左右，严重威胁着公共健康，同时也给患者的升学、求职、婚姻等方面造成了重大负面影响。由于HBV的特殊性，目前很难治愈，能做到的只是控制病毒数量，延缓肝损伤进程，虽然HBV疫苗在很多年前已被开发出来，但由于庞大的感染人口基数，在未来50年内，抗HBV的任务仍然很艰巨，新型抗HBV药物的开发仍然具有重大的社会意义和市场价
在中国，有接近1亿人口携带乙肝病毒(HBV)，而具有明显乙肝症状的患者达到2000万左右，严重威胁着公共健康，同时也给患者的升学、求职、婚姻等方面造成了重大负面影响。由于HBV的特殊性，目前很难治愈，能做到的只是控制病毒数量，延缓肝损伤进程，虽然HBV疫苗在很多年前已被开发出来，但由于庞大的感染人口基数，在未来50年内，抗HBV的任务仍然很艰巨，新型抗HBV药物的开发仍然具有重大的社会意义和市场价值！
HBV简介
HBV是一种小型嗜肝包膜DNA病毒，基因组由3200个碱基对构成，是目前已知的最小的人类DNA病毒。HBV的遗传物质结构比较特殊，是一种部分双链松弛环状DNA！DNA聚合酶和HBV的DNA紧密相连，长链完整且为负链；短链为正链，长度不定，约为长链的50%-100%，和我们熟知的病毒核酸结构差异很大。
HBV致病原理
乙肝“三步曲”
HBV目前已发现有六种基因型(A-H)，其中A型和D型主要分布在美国及欧洲地区，而B型和C型主要分布在中国以及东南亚地区，不同亚型的HBV在病毒感染进程上存在差异。HBV本身并不具备细胞毒性，其致病性主要是因为HBV在肝细胞表面留下特异性抗原，致敏淋巴细胞，然后淋巴T细胞攻击附有病毒抗原的肝细胞，进而导致肝细胞病变坏死，引起肝脏的一系列病变。
在临床上，乙肝会逐渐演变成为肝硬化，进而演变成为肝癌，这就是医生们经常提及的“乙肝三步曲”(图二)，虽然说乙肝在早期可能并不会引起明显的病症，但其危害不能小觑。乙肝抗原引起的免疫应激，使得淋巴T细胞近乎处于“耗竭”的境况，因而，对其他入侵的病原体不能起到有效的防御，导致患者免疫力低下，而被免疫系统杀死的肝细胞，也会导致转氨酶升高、黄疸等症状，如果任由乙肝病毒的复制，那么很容易演变成肝硬化，而且，肝硬化是不可逆的病变，因此，对于乙肝应及早采取措施，不应任由其发展。
HBV复制循环
HBV复制周期和其他包膜病毒类似，但其具体细节还有待于进一步的研究。首先，病毒粒子与肝细胞表面的特异性受体结合，进入细胞脱去包膜后，核衣壳被转运至细胞核，然后释放部分双链松弛环状DNA，在细胞核内完成DNA的修复并形成cccDNA，以此cccDNA为模板，转录出pgRNA (pregenomic RNA)和sgRNA (subgenomic RNA)，其中pgRNA在胞浆内翻译出核心蛋白和病毒聚合酶，同时也是病毒遗传物质合成的关键，sgRNA则编码了X蛋白和其他三种包膜蛋白，组装后含有pgRNA的病毒粒子还需要进一步的“成熟”，在胞浆内通过逆转录过程生成含rcDNA的最终病毒粒子，成熟的病毒粒子通过高尔基体的外泌作用释放出细胞，由于最后的逆转录“成熟”过程缺少校对机制，导致HBV极易变异，这也造成了HBV极易产生耐药性。
HBV治疗的目标和终点
HBV感染一般病症进程缓慢，无明显的症状，而且大多数HBV感染者无长期抗病毒治疗的心理准备，很容易错失最佳治疗时机，造成不可挽回的肝损伤。临床上，HBV治疗的主要目标是提高患者的生活质量，阻止病情进一步发展，通常可分为四个层次。
第一层次，也是最基本的层次，长期有效地抑制住乙型肝炎病毒基本不复制，在临床上也就是使病毒DNA降到检测值以下；第二个层次，有效降低肝损伤、减轻肝细胞炎症坏死及肝纤维化程度，达到肝脏组织细胞学改善；第三个层次，实现E抗原(HbeAg)血清学转换，即阳转阴。第四个层次，表面抗原的消失，也就是说，检测不出，通常达到这个目标需要较长的时间，而且不同亚型的HBV，表面抗原的清除难度差异较大，亚洲地区(B型和C型HBV)清除难度较欧美地区的大，但做到HBV病情的控制，还是能够实现的。
HBV治疗手段
1.免疫调节治疗
免疫疗法是病毒感染的重要治疗手段，通过刺激人体的免疫系统，抑制病毒复制，达到控制病情的目标。干扰素(Interferon)是HBV治疗常用的免疫调节剂，分为IFNα、IFNλ和IFNγ，采用注射给药，药效的个体差异性较大，一般来说年轻人的使用效果要优于中老年人，但存在较多的副作用，如腹胀腹痛、恶心呕吐，还可能诱发抑郁，而且价格也较高，长效干扰素一个疗程可能需花费数万元。除干扰素外，胸腺素也是常用的一类HBV免疫调节治疗药物。
2.核苷/核苷酸类似物
除了采用细胞因子(干扰素和胸腺素)的治疗手段外，抗病毒药物也是HBV治疗的重要手段。目前获批的HBV抗病毒药物主要有五个，拉米夫定是最先获批的HBV抗病毒药(1995年上市)，是一种逆转录酶抑制剂，能够有效降低血清中的DNA拷贝数，但是需要长期用药，而且易反弹，即使短期用药也容易产生耐药性。
替比夫定作为一种选择性的慢性HBV抗病毒药物，于2006年获得FDA批准，2007年获得CFDA批准，主要作用于HBV的DNA聚合酶，安全性和药效均比拉米夫定好，不易产生耐药性，而且是唯一的可用于孕妇的HBV抗病毒药物，但可能会造成横纹肌溶解。
恩替卡韦于2005年获得FDA批准，是一种有效的选择性HBV聚合酶抑制剂，不易产生耐药性，抑制作用是拉米夫定的300倍。
阿德福韦是一种竞争性的DNA链终止剂，并且还能够诱导内源性干扰素的生成，对拉米夫定耐药的患者仍然有效。阿德福韦最初被开发用于HIV的治疗，1999年，有研究表明高剂量的阿德福韦易引起严重的肾毒性，FDA拒绝了其用于HIV抗病毒治疗的申报，于是Gliead中断了阿德福韦的抗HIV研究，而抗HBV的研发保留了下来，研究发现阿德福韦在10mg的低剂量摄入时，有明显的HBV抑制活性，肾毒性也得以减轻，2002年FDA批准了阿德福韦的HBV用药申报。
替诺福韦是一种新型核苷酸类逆转录酶抑制剂，是目前综合考量下治疗HBV效果最好的药物，分别于2001和2008年被FDA批准用于HIV及HBV的治疗。
除了上述几种药物外，还有一些其他的抗病毒药物，针对不同的患者，需要采用不同的治疗策略，HBV的治疗没有万能药！
3.在研新药
中国是世界上乙肝问题最为突出的国家之一，尤其是90年代末和新世纪初期，乙肝让国人闻之色变，随着中国医药科技实力的增长，乙肝变得不再那么可怕，但仍然缺乏有效的治愈手段，所能做的只是稳定病情发展，国内新生的一批具有较强科研实力的企业以及研究机构，在乙肝新药的研发上取得长足的进展，虽说目前还未有获批的药物，但前景值得期待。
①治疗性乙肝疫苗
传统意义上，疫苗并不具备治疗功效，仅仅只能刺激人体免疫系统产生特异性抗体，从而实现对致病原的免疫作用。上个世纪末期，免疫学的发展使人们发现疫苗有新的用途，即可以治疗一些难治的疾病，主要原理是通过打破机体免疫耐受(唤醒未对抗原产生特异性应答的T细胞B细胞)，调节机体免疫系统功能，增强特异性免疫反应，从而起到积极治疗作用，简单说就是在感染致病原后，通过“疫苗”刺激人体免疫系统，达到消灭致病原的目的。理论上讲，治疗性疫苗的前景非常诱人，尤其是对那些很难治疗的疾病，如HIV、HBV、肿瘤等，目前已有多个乙肝治疗性疫苗进入临床试验
a.治疗性乙肝疫苗之重庆啤酒
1998年12月重庆啤酒收购重庆佳辰生物工程有限公司，介入乙肝疫苗项目，到2015年12月16日的项目转让，中间历时17年，期间，重庆啤酒股价一路攀升，一度达到82元每股，市值近200亿，然而，最终惨淡的临床数据击碎了美梦，重啤也因此一蹶不振，最后被嘉士伯收购，事实真相如何，我们不得而知，但也从侧面应证了征服HBV，绝非易事。
b.治疗性乙肝疫苗之“乙克”
乙克目前正处于IIIB临床阶段，预计2017年底发布最新临床数据，其主导开发者闻玉梅教授是中国治疗性乙肝疫苗的先驱者，早在上个世纪八十年代就开始进行治疗性疫苗的研究工作，1993年创建了用乙肝疫苗及抗乙肝免疫球蛋白组成新型的治疗性疫苗，该疫苗由复旦海泰研发，2015年“华丽家族”通过股权置换持有复旦海泰22%股权，华丽家族会不会成为下一个重庆啤酒，2017年底的临床数据将会给出答案。
除了上述两家公司外，广州拜迪(临床二期)、Wittycell(临床三期)等公司也有处于临床试验期的治疗性乙肝疫苗，未来五年之内，治疗性乙肝疫苗应该会有比较大的突破，很值得期待，如若成功，彻底治愈HBV将不再是难题！
②新化学药
2016年11月10日，FDA批准了Gliead的乙肝新药Vemlidy (替诺福韦艾拉酚胺，以下称TAF)的申请， 这是近十年来首个获批的乙肝新药，每日25mg，用于治疗伴有代偿性肝病的慢性乙型肝炎。TAF是乙肝用药替诺福韦(逆转录酶抑制剂)的前药，它大大提高了药物在血液中的稳定性，因此和替诺福韦相比，TAF的生物利用提高，降低了剂量，由此可以避免替诺福韦带来的肾毒性，但TAF也存在有乳酸中毒、肝脏肿大以及治疗后乙肝急剧加重的风险，目前TAF还未登陆中国市场，但已获得日本卫生劳动部的批准。
比较有意思的是，TAF和索非布韦的磷酸酯侧链结构是一样的(图六)，两者都采用了氨基磷酸酯的前药策略，从效果来看，索非布韦是极为成功的，而TAF还需要四期临床数据的验证。
与TAF类似，甲磺酸帕拉德福韦(Pradeforir Mesylate)是世界上首个乙肝靶向治疗新药，其原理是通过化学修饰灭活药物的生物特性，直至其被肝脏特异性酶P450所切断，然后靶向浓集于肝脏，大幅降低了肾脏和血液中药物浓度。帕拉德福韦的研制成功标志着我国肝靶向新药研究取得重大突破，该药目前有西安新通药业主持研发，其药理毒理、Ⅰ期、Ⅱ期临床研究工作均在国外完成，而且已获得了FDA三期临床批件。
异噻氟定(Isothiafludine)是通过对海洋天然产物Leucamide A罕见的双杂串联结构单元进行多样性合成，并经深入系统的构效关系研究，获得的具有全新结构的非核苷类抗乙肝病毒候选药物。现有研究表明，该药物抗病毒作用机理新颖，能诱导HBV核心蛋白异常组装，形成不含病毒核酸的空泡核壳体，且药效显着，与目前抗乙肝病毒作用最强的阳性对照药拉米夫定的抗病毒作用相当，更为重要的是，异噻氟定不仅强烈抑制野生型病毒株的HBV-DNA复制，而且对拉米夫定耐药病毒株的HBV-DNA同样具有强烈的抑制作用，将为临床出现的核苷类药物耐受乙肝病人提供新的治疗希望。目前该药处于临床I期阶段，由上海药物所主持研发。
美他卡韦(Metacavir)肠溶胶囊作为一种新型的抗乙肝病毒药物，结构新颖，在细胞内被磷酸化并与HBV多聚酶的天然底物三磷酸脱氧鸟嘌呤核苷竞争，从而抑制HBV- DNA复制过程，由南京长澳药业主持研发，目前已进入临床II期。
沈阳药科大学宫平教授课题组在对5-羟基-1H-吲哚-3-羧酸乙酯类化合物进行抗流感病毒研究的过程中，发现该类化合物对乙肝病毒具有显着的抑制作用，并对其进行深入研究，得到体内外抗病毒药效强、毒性低的化合物，命名为盐酸艾咪朵尔。2008年9月22日获得CFDAⅠ/Ⅱ期临床试验批件，后来沈阳药科大将该药的国内专利作价4000万转让给天津金泰源药业。
Besifovir是韩国研发的抗HBV药物，目前已获得韩国食药监的上市批准，Besifovir是一种新型的单极核苷磷酸酯。它的化学结构与阿德福韦和替诺福韦相似，在肝脏和肠道中转化为LB80331，然后进一步代谢为LB80317。LB80317是该药物的活性成分，它是单磷酸鸟苷的类似物，它也可以通过磷酸化为双磷酸和三磷酸形式，使HBV的复制受到抑制。
伐托他滨双盐酸盐是Idenix和诺华共同研发的HBV抗病毒药物，目前还处于二期临床阶段，但是很久未更新，具体进展，不得而知。
除了上述几种已开展临床研究的化合物外，还有RO7049389、RO706293、REP-2165、HEISCO-149、甲磺酸莫非赛定、HS-10234、JNJ-56136379、REP-2055、替芬泰等也进入了临床研究阶段，其中有很多都是由中国本土制药企业研发，如江苏豪森、海思科、贵州百灵等。
新药研发绝非易事，很多备选药物甚至倒在临床三期，对于抗HBV药物的开发同样也是如此，不过，纵使困难再多，希望总是存在的，HCV已经有了索非布韦，那么HBV也终有被克服的那一天！
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