分子分型指导下的脑胶质瘤的内科治疗

脑癌占我国2015年分性别登记的恶性肿瘤发病率的第10位，其中胶质瘤是颅内最常见的肿瘤：占颅内肿瘤的33.3%~58.6%；年发病率5~8/10万；5年病死率在全身肿瘤中仅次于胰腺癌和肺癌。因此，如何做好脑胶质瘤的防治在临床上具有十分重要的意义。近年来，随着分子分型技术的普及和进展，在分子分型指导下的脑胶质瘤的治疗取得了一定的进展，本文试图结合我国脑胶质瘤诊疗规范及NCCN最新指南盘点一下相关进展。

一、我国2018年脑胶质瘤诊疗规范关于分子分型的推荐

我国2018年脑胶质瘤诊疗规范指出，2016年WHO病理学分类首次整合了肿瘤组织学特征和分子表型，提出了新的分类标准，这一标准是目前脑胶质瘤分类的重要依据。依据这一标准，我国诊疗规范及NCCN指南推荐在明确为各个级别的胶质瘤后，需要进一步明确有无IDH突变、是否存在1p19q共缺失、MGMT启动子是否甲基化等内容。其目的就在于一是明确诊断，二是判断预后，还可以指导下一步治疗。

二、病理分级及分子分型指导下的治疗

首先来看低级别胶质瘤：

低级别胶质瘤（WHO Ⅱ级）主要包括弥漫性星形细胞瘤、少突胶质细胞瘤和少突星形胶质细胞瘤，约占胶质瘤30%；发病年龄较轻；常位于或靠近重要功能区；低级别胶质瘤的治疗策略存在不同争议与挑战。欧洲肿瘤研究和治疗组织（EORTC）22844和22845研究是两个关于成人低级别胶质瘤的最大样本的研究，结果表明，成人低级别胶质瘤术后有5个独立不良预后因素：分别是年龄≥40岁、肿瘤≥６cm、跨中线、星形细胞瘤、术前神经功能缺损。依据存在上述高危因素的多少划分为低危组（0-2个）和高危组（3-5个），低危组和高危组的中位OS分别是7.2年和3.2年。进一步分析发现，存在1p19q共缺失是患者有利的生存预后因素，中位OS分别是12.6年和7.3年（p=0.03）；TERT启动子是否有突变也有利于患者的生存，但是对PFS没有影响。

低级别胶质瘤的术后治疗可以分为放疗、同步放化疗。如果需要实施放疗的话，需要尽早实施。在一项关于早期放疗及延迟放疗对低级别胶质瘤的长期影响的研究中，结果发现，延迟放疗可以改善患者的PFS，特别是有利于改善合并癫痫患者的症状控制。因此，胶质瘤放疗中国专家共识（2017）指出，低级别胶质瘤术后需要综合考虑预后风险、放疗不良反应及获益等因素进行决策。高风险组尽早开始实施术后辅助放疗及化疗，术后放疗尽早开始，推荐在术后4~8周实施。放疗的基础上加上化疗又是否可行呢？答案是肯定的。RTOG9802是一项III期临床研究，比较了在放疗的基础上加或不加PCV方案对结局的影响，最初的结果表明，改善了患者的PFS状况，更进一步的是，通过长达中位12年的随访研究发现，在放疗的基础上加上PCV方案，对于总生存的改善是显着的，中位生存期分别是13.3年vs7.8年，从而确立了放疗同步PCV方案对于高危低级别胶质瘤的标准地位。而另外一项关于替莫唑胺同步化疗在高风险的低级别胶质瘤中的研究也表明，在放疗的基础上，使用替莫唑胺口服的话，对于患者的生存也是有改善的，3年OS率为73.1%，与历史对照值比较，差异有显着性，p＜0.01，3年PFS率为59.2%。其安全性也是好的，3级和4级不良事件发生率分别为43%和10%。而单纯放疗对比替莫唑胺化疗的话，PFS没有获益，但是对于IDH突变合并非共突变的话，患者使用TMZ是获益的，这个结果发表在2016年《柳叶刀·肿瘤》（The Lancet Oncology）杂志上。

因此，对于低级别胶质瘤来说，术后的5个危险因素可以明显的影响预后，也是术后辅助治疗的决策依据；IDH突变和1p19q共缺失是预后良好的标记，更多分子标记物在探索中；如果有放疗指征，就尽早实施，在4~8周内实施；放疗的基础上加PCV方案、TMZ方案都是可行的，以前者的证据更加充分。

接下来看看高级别的胶质瘤：

毫无疑问，高级别的胶质瘤，首选最大限度的肿瘤切除术。术后辅助治疗同样分为放疗，化疗及分子靶向治疗三个方面。那么，这些治疗的时机、剂量、化疗方案又是如何的呢？

1、放疗的时机：2000年发表的一项研究考察放疗延迟对高级别胶质瘤患者预后的影响，研究纳入63例WHO III级患者及119例WHO IV级患者，研究显示：放疗每延迟1天，患者死亡风险增加2%。而更大样本的多项回顾性分析则进一步验证了上述结论，明确指出胶质瘤患者若术后6周内未开始放疗者，生存期显着缩短。因此，目前NCCN指南及中国胶质瘤诊疗规范都强调在术后6周内开始放疗。

2、放疗分割剂量：一项随机临床研究纳入474例胶质瘤（星型细胞瘤）3或4级患者，2：1随机分为318例接受60 Gy（30次，6周）放疗 vs. 156例接受45 Gy（20次，4周）放疗，未给予辅助化疗；研究显示：对比采用总剂量45 Gy/20次治疗高级别胶质瘤，采用总剂量60 Gy/30次的患者有明显生存获益（中位生存期9月 vs. 12月，P=0.007）。在60 Gy的基础上更加提高剂量或者是肿瘤瘤床推量是不是可行呢？答案是否定的。有7项系列研究发现提高放疗总剂量至70 Gy，甚至90 Gy对于高级别胶质瘤患者并无明显生存获益，相反局部推量会带来有症状的放射性脑坏死的增加，预计出现有症状的放射性脑坏死风险为分别5%和10%。因此目前放疗剂量的分割模式就是60 Gy/30次。

3、同步化疗的方案：2005年发表在新英格兰医学杂志上的Stupp方案（放疗同步替莫唑胺化疗加替莫唑胺辅助化疗6周期）奠定了其在GBM的标准治疗方案的地位，研究显示：联合TMZ放化疗组和单纯放疗组的2年总生存率分别为27.2%和10.9%；2009年又更新了其5年生存随访数据，结果发现5年总生存率分别为9.8%和1.9%（p＜0.0001），直到今天，其地位仍然无法撼动。6个周期替莫唑胺是标准，超过6个周期可以吗？2012年的一项在标准方案的基础上延长辅助化疗周期（超过6个周期）有显着生存获益，中位生存时间分别是24.6月和16.5月（p=0.031），多因素分析结果显示延长TMZ辅助化疗周期（超过6个周期）是提高无进展生存率和总生存率的独立预后因素。

4、分子靶向药物的运用：近年来，贝伐珠单抗由于其多靶点的抗肿瘤血管生成作用而被联合用于多种实体瘤当中，在脑胶质瘤当中地位如何呢？一项发表在2013年新英格兰医学杂志上的大型随机双盲、安慰剂对照研究，纳入637例胶质瘤患者，分析新诊断胶质瘤患者在TMZ标准放化疗基础上加用贝伐珠单抗是否改善患者生存，研究显示：标准TMZ放化疗基础上增加贝伐珠单抗未能改善OS（15.7月vs16.1月，p=0.21），仅提示PFS有延长趋势（10.7月vs7.3月，p＜0.001）；但贝伐珠单抗组的患者生活质量下降、更多临床症状及神经认知功能的下降。因此，对于新诊断的GBM，分子靶向药物贝伐珠单抗并没有被推荐使用。

5、MGMT启动子甲基化在高级别胶质瘤的地位：MGMT是一种DNA损伤修复酶，MGMT基因沉默的关键因素是启动子区CpG岛发生甲基化。MGMT启动子区甲基化现象在胶质瘤中非常普遍，其在各型胶质瘤中发生的比例各不相同，少突胶质细胞瘤中发生比例为40%~60%，在GBM中MGMT启动子未甲基化可高达50%~70%左右。众所周知，MGMT启动子甲基化的标准治疗方案为STUPP方案，但是，即使启动子未甲基化患者，也并不能因此不能使用STUPP方案。既然如此，那么为什么还需要检测MGMT是否甲基化呢？其意义在于判断预后，在临床上，结合IDH和1p19q的状态可以判断患者的预后，有MGMT启动子甲基化及合并IDH突变和1p19q共缺失的患者预后要更好，且对放化疗更加敏感。因此，目前NCCN指南对于新诊断或者是复发的GBM，无论MGMT启动子甲基化的状态如何，都推荐使用TMZ的治疗方案。

总之，随着精准医学理念的不断深入，脑胶质瘤的诊疗也进入精准医学的时代。在区分不同的病理类型的基础上，引进整合分子诊断的新技术，使得脑胶质瘤的诊断更加准确、治疗更加精细，预后判断更加有据。当然，还需要开展更多前瞻性的临床研究，来真正实现分子分型指导下的脑胶质瘤的个体化治疗！