【Nat Cancer】检查点抑制剂治疗多发性骨髓瘤，王者归来？

多发性骨髓瘤(MM)的主要治疗包括免疫调节剂、蛋白酶体抑制剂和CD38单抗等，而免疫检查点抑制剂(ICI，主要是PD-1–PD-L1抑制剂)在MM中的早期探索显示死亡率增加，阻碍了其后续发展，也强调了替代策略和探索肿瘤微环境中其他抑制受体的必要性。

Dhodapkar等开展的一项研究近日证实，重度经治MM患者在阻断检查点TIGIT和LAG3后免疫微环境发生明显变化且疗效显著，或许标志着ICI在MM治疗中实现崛起。

该研究评估了TIGIT和LAG3阻断剂对重度经治MM患者的疗效，纳入至少经过三线治疗后复发的患者，随机分配接受抗TIGIT (n=6)或抗LAG3 (n=7)抗体。患者接受第一轮单克隆抗体单独治疗，从第二个周期开始加入泊马度胺(每天4毫克，28天中给药21天)和地塞米松(每周40毫克)。

该研究显示可控的不良事件和显著的临床反应，抗TIGIT组中50%的患者和抗LAG3组中33%的患者实现客观缓解，包括对泊马度胺难治患者和既往接触过抗BCMA治疗的患者（2/3）。

作者还进行了探索性分析，发现抗LAG3组的应答者在血液和骨髓中表现出更高比例的初始CD4+ T细胞，不受近期暴露于达雷妥尤单抗的影响。对于TIGIT组，应答者在NK细胞和CD8+ T细胞上的DNAM-1(也称为CD226)表达升高，特别是在效应记忆T细胞中；而无应答者在CD8+ T细胞上表现出更高的CD112表达。

在LAG3组，PD-1轴是临床反应的关键指标。无应答者CD4+ T细胞、CD8+ T细胞和Treg细胞的PD-1水平升高。治疗后，这些患者在CD4+中枢和效应记忆T细胞中也显示PD-1表达升高。相反，在抗TIGIT组，PD-1表达与临床结果不一致。这些发现表明，PD-1轴是影响MM对LAG3阻断反应的重要因素。

TIGIT和LAG3阻断在MM患者中令人鼓舞的结果，强调了这些通路作为治疗靶点的潜力，并且与治疗反应相关的独特标志物可以指导患者选择和联合策略。此外，LAG3在细胞毒T细胞上的高流行率及其与治疗结局的关联表明，LAG3抑制(可联合PD-1阻断)可能是MM治疗的可行策略。

上述发现也得到了最近一篇论文的支持，作者对健康人、前体状态（MGUS和SMM）患者和MM患者的骨髓样本进行了单细胞RNA和T细胞受体测序。结果表明，扩增的T细胞克隆表达免疫检查点（如LAG3、PD-1或TIGIT）在MM的发展过程中积累。双重阻断PD-1联合抗LAG3或抗TIGIT抗体可延长小鼠MM模型的存活时间。两项研究共同表明，抑制LAG3和TIGIT并联合泊马度胺具有积极作用。

尽管最初靶向MM的T细胞耗竭和免疫检查点的临床试验结果令人沮丧，但现代免疫疗法的出现，如双抗和CAR-T细胞，为ICI在MM治疗中的回归铺平了道路。因此，特立妥单抗和talquetamab联合PD-1阻断剂正在早期临床试验中进行研究。

总之，Dhodapkar等的研究标志着对MM中检查点抑制的理解取得重大进展，通过展示TIGIT和LAG3阻断的持久反应，为MM的免疫治疗开辟了新的路径，研究中发现的独特通路特异性标志物也为优化治疗策略提供了有价值的见解。但仍需要在更大的队列中进行验证，探索免疫调节剂以外的不同联合策略。此外，关于作用机制的假设需要在功能性研究中得到证实，以便为未来的前瞻性研究提供信息。

尽管PD-1抑制剂的早期试验在MM中并不成功，但探索新的检查点(如TIGIT和LAG3)为实现持续缓解提供了新的希望，特别是在双抗和CAR-T细胞时代。

参考文献

1.Richard, S., Lesokhin, A.M., Paul, B. et al. Clinical response and pathway-specific correlates following TIGIT–LAG3 blockade in myeloma: the MyCheckpoint randomized clinical trial. Nat Cancer (2024). https://doi.org/10.1038/s43018-024-00818-w

2.Merz, M. A comeback for checkpoint inhibition in multiple myeloma. Nat Cancer (2024). https://doi.org/10.1038/s43018-024-00803-3