Nat Commun：中国医学科学院高树庚/薛丽燕揭示食管鳞状细胞癌新辅助免疫化疗治疗反应的免疫特征

新辅助免疫化疗（nICT）极大地改变了可手术食管鳞状细胞癌（ESCC）的治疗格局，但影响肿瘤对nICT反应的因素尚不清楚。

2024年10月22日，中国医学科学院高树庚及薛丽燕共同通讯在Nature Communications 在线发表题为“Single-cell sequencing reveals immune features of treatment response to neoadjuvant immunochemotherapy in esophageal squamous cell carcinoma”的研究论文，该研究发现揭示了nICT治疗不同治疗反应的免疫特征，为优化ESCC中的个体化新辅助策略提供了理论基础。

研究使用单细胞RNA测序与T细胞受体测序相结合，对接受nICT治疗的ESCC患者的组织进行了分析，并描述了肿瘤微环境背景。CXCL13⁺CD8⁺Tex细胞是CD8⁺T细胞耗竭的一个子集，在治疗前肿瘤中高度浸润，在治疗后反应者的样本中显示出明显的祖细胞耗竭表型。研究验证了CXCL13⁺CD8⁺Tex细胞作为改善nICT反应的预测因子，并揭示了CXCL13在体内增强抗PD-1功效。来自无应答者的治疗后肿瘤富含CXCL13⁺CD8⁺Tex细胞，具有显著的耗竭表型，以及具有激活免疫抑制功能和显著克隆扩增的TNFRSF4⁺CD4⁺Treg细胞。还确定了治疗耐药性的几个关键标志物，包括LRRC15⁺成纤维细胞和SPP1⁺巨噬细胞，它们可能招募Tregs形成免疫抑制图谱。

癌症（EC）是全球第七大最常见的恶性肿瘤，也是癌症死亡的第六大原因。食管鳞状细胞癌（ESCC）占所有食管癌病例的近90%，本质上是高度恶性的，在东亚尤其普遍。由于其症状不明显，大多数ESCC患者在晚期被诊断出来，导致5年总生存率低于20%。对于可切除的局部晚期食管鳞状细胞癌患者，新辅助放化疗（nCRT）后食管切除术是目前的标准治疗方法，与单独手术相比，其生存率有所提高。在CROSS试验和NEOCRTEC5010试验中，超过40%的ESCC患者在nCRT后达到病理完全缓解（pCR）。然而，据报道，nCRT策略也会增加术后死亡风险，复发率仍然很高。迫切需要更有效、更安全的治疗方法来改善可手术局部晚期ESCC患者的临床结果。

新辅助免疫疗法，特别是免疫检查点阻断（ICB），显示出优越的临床效益，并改变了各种实体瘤的治疗模式。对于晚期转移性ESCC，免疫化疗已被美国食品和药物管理局批准为一线治疗方法。新辅助免疫化疗（nICT）对可手术局部晚期ESCC显示出有希望的益处，在不增加手术并发症发生率的情况下，实现了高达50%的pCR率。但是，这种方法的当前pCR率仍然不是最优的。为了优化nICT在ESCC中的疗效，全面了解nICT治疗敏感性或耐药性的机制至关重要。

研究设计和工作流程（图源自Nature Communications ）

肿瘤微环境（TME）包含肿瘤细胞、免疫细胞、细胞外基质、分泌分子和淋巴血管网络的异质环境。TME的细胞和分子成分与肿瘤生物学和ICB药物的敏感性密切相关。阐明TME潜在的反应机制是理解癌症免疫疗法的关键。单细胞RNA测序（scRNA-seq）和单细胞T细胞受体测序（scTCR-seq）都是表征肿瘤免疫反应过程中细胞生物学和动力学的强大技术。先前使用单细胞转录组的研究强调了TME在治疗初发ESCC肿瘤组织中的免疫抑制特性，但局部晚期ESCC中各种TME细胞对nICT治疗的反应仍未得到充分阐明。

目前的研究将scRNA-seq与scTCR-seq配对，以研究18名接受nICT治疗的ESCC患者的细胞生物学和动力学。研究结果表明，CD8⁺Tex-CXCL13在反应者的治疗前肿瘤中显著富集，并在相应的治疗后样本中显示出更明显的祖细胞耗竭表型。研究发现治疗前CXCL13⁺CD8⁺Tex细胞是改善nICT反应的预测因子，并证明CXCL13可以增强ESCC中的抗PD-1疗效。在治疗后样本中，来自无反应者的肿瘤富含CD8⁺Tex-CXCL13和CD4⁺Treg-TNFRSF4，其特征是终末耗竭和免疫抑制表型。此外，细胞间相互作用分析表明，LRRC15⁺成纤维细胞和SPP1⁺巨噬细胞可能招募CD4⁺Tregs形成免疫抑制的TME，从而诱导治疗耐药性。总的来说，研究阐明了nICT治疗不同反应的免疫特征，这对增强ESCC中的抗PD-1疗效具有潜在意义。

参考消息：

https://www.nature.com/articles/s41467-024-52977-0