病理干货 | 葡萄胎的诊断与分型介绍

葡萄胎（hydatidiform mole，HM）由妊娠后胎盘绒毛滋养细胞增生，间质水肿而生成，也称水泡状胎块，是一种良性滋养细胞疾病。葡萄胎虽是良性病变，若不及时治疗，具有进一步发展为恶性妊娠滋养细胞肿瘤的可能。相关报道称，葡萄胎的恶变率为18%-29%，其中发展成绒癌的概率为2%-3%，完全性葡萄胎的恶变率为13.9%～17.8%，而部分性葡萄胎的恶变率仅为1.1%～3.5%。葡萄胎在我国及亚洲一些地区较常见,发病率高达2/1000次妊娠，欧洲和北美发病率通常小于1/1000次妊娠[1]。

01 葡萄胎分型介绍

根据遗传、组织病理学特征及临床表现，可将HM妊娠分为完全性HM（complete HM，CHM）及部分性HM（partial HM，PHM）2种类型[2]。

完全性葡萄胎是指胎盘绒毛全部受累，整个宫腔充满水泡，弥漫性滋养细胞增生，无胎儿及胚胎组织可见。遗传学上，完全性葡萄胎（CHMs）完全由父源性基因组构成，单精受精，精子卵内复制(核型 46XX) 占90%；双精受精(核型 46XX，46XY)占10%，极少数CHM可为四倍体，但无论是二倍体还是四倍体，几乎全部 CHM 的染色体均为父源性；

部分性葡萄胎是指部分胎盘绒毛肿胀变性，局部滋养细胞增生，胚胎及胎儿组织可见，但胎儿多死亡，有时可见较孕龄小的活胎或畸胎，极少有足月婴诞生。遗传学上，部分性葡萄胎（PHMs）基因组表现为三倍体核型，为 69XXX、69XXY或 69XYY，其中，由 1 个正常卵子和 2 个精子结合，占 90%；1个正常卵子与 1个精子结合，精子卵内复制，占 10%；染色体中2条为父源性，1条为母源性，为一个正常卵子与两个精子受精或与一个精子受精而后复制的结果。

图1  葡萄胎分型的示意图

02 葡萄胎的诊断[3-6]

组织学诊断目前是HM诊断的金标准，HM清宫刮出组织必须送病理检查，根据病理特征进行诊断。但是病变早期，葡萄胎典型病变表现不充分，单独组织学评估仍存在较高的诊断不准确性，早期完全性葡萄胎、染色体三体综合征等常常出现与部分性葡萄胎相似的形态学特征，在鉴别诊断上具有非常大的挑战。即使是专业病理学家，在无辅助诊断帮助下，对于完全性葡萄胎和部分性葡萄胎的病理诊断错误率也非常高。因此，目前HM的确诊还需要病理形态结合免疫组化和分子遗传学。

p57 是一种母源依赖性表达的印迹基因，当基因组中仅存在父源性成分时，p57 蛋白不表达。由于几乎全部 CHM 的染色体均为父源性，CHM绒毛的细胞滋养细胞和间质细胞中 p57 蛋白均呈阴性。因此，p57免疫组化染色几乎可以辅助绝大部分 CHM 做出诊断。然而有少数 CHM可表现为不完全印迹，出现 p57 的弱阳性或 10% 左右的强阳性，对结果的判读造成困难；还有少数CHM 基因组中会出现少量母源性染色体成分(如11号染色体)，使 p57 出现弥漫强阳性，依据 p57 的染色模式易将 CHM 误诊为 PHM甚至是非水泡状胎块绒毛，尤其在早期CHM 病例中。

STR 技术介绍短串联重复序列（short tandem repeat，STR），也称微卫星DNA（microsatellite DNA），或简单重复序列（simple repeat sequence，SRS；simple sequences of repeats，SSR）。STR序列广泛存在于原核、真核生物基因组中，是2～7个核苷酸长度的高度重复序列。由于重复单位和重复次数不同，使其在不同种族、不同人群之间的分布具有很大的差异性构成了STR的遗传多态性。由于其序列简短，通过聚合酶链反应扩增序列，重复次数的不同导致STR位点的等位基因分型差异，在电泳分离后，通过放射性同位素、银染和荧光检测等可区别不同的基因型，从而进行相关的遗传学分析。

STR 技术可用来区分葡萄胎和非葡萄胎水肿性流产，也可区分完全性葡萄胎与部分性葡萄胎。完全性葡萄胎、部分性葡萄胎和非葡萄胎妊娠以及葡萄胎的单精纯合、双精杂合等亚型在临床处置、预后随诊等方面都存在较大差异。基于STR分析DNA基因分型技术目前被认为是一种最准确、实用的葡萄胎诊断和分型检测方法。通过分析妊娠组织和相应母体组织的 STR 多态性可获得葡萄胎中双亲的遗传成分，从而做出基因诊断并可明确其亚分类，是 2014 年第 4 版《女性生殖器官 WHO 肿瘤学分类》[7]强烈推荐的葡萄胎辅助诊断分析技术。

图2  葡萄胎的推荐诊断流程

03 明确诊断葡萄胎的重要临床意义

1) 早期葡萄胎在形态学上常与非葡萄胎妊娠等疾患混淆，导致葡萄胎漏诊或误诊，会贻误病情。

2) 将非葡萄胎妊娠，过诊断为葡萄胎妊娠，将会导致患者经受长时间随诊、避孕及心理负担，甚至经受预防性化疗。

3) 完全性葡萄胎进展为妊娠滋养叶细胞肿瘤的危险性远高于部分性葡萄胎，需要明确诊断后采取不同的治疗策略。

4) 在完全性葡萄胎中，杂合型完全性葡萄胎比纯合型完全性葡萄胎更具有侵袭能力。

5) 对葡萄胎的精确诊断与分型，可为临床处置提供可靠的依据，可为葡萄胎患者的临床随访等带来帮助。

6) STR分子分型能够明确区分一个双雌非葡萄胎妊娠三倍体和真正的双雄部分性葡萄胎三倍体；亦有助于确定如三体或单体病等孤立的染色体异常。

*本文（包括图片）仅供行业交流学习用，不作为医疗诊断依据。

参考文献

1. 向阳,周琦,吴小华,等.妊娠滋养细胞疾病诊断与治疗指南(第四版)[J].中国实用妇科与产科杂志, 2018.DOI:CNKI:SUN:ZGSF.0.2018-09-014.

2. 施佳艳,陈雄,梁小妍.葡萄胎印迹机制的研究进展[J].河北医药, 2015, 000(006): 917-920. DOI:10.3969/j.issn.1002-7386.2015.06.04

3. 陶祥,陈婷婷,周先荣.妊娠滋养细胞疾病的组织病理学和分子病理学研究现状[J].中国实用妇科与产科杂志,2022,38(07):676-680.DOI:10.19538/j.fk2022070102.

4. 卢立霞,陶林,常彬.葡萄胎的分子诊断研究进展[J].中华病理学杂志, 2014, 43(012):859-862.DOI:10.3760/cma.j.issn.0529-5807.2014.12.020.

5. 李学锋.水泡状胎块的分子病理诊断与研究进展[J].临床与实验病理学杂志, 2018, 34(11):4.DOI:10.13315/j.cnki.cjcep.2018.11.015.

6. 中国抗癌协会妇科肿瘤专业委员会,向阳,尹如铁.妊娠滋养细胞疾病诊断与治疗指南(2021年版)[J].中国癌症杂志, 2021, 31(6):13.DOI:10.19401/j.cnki.1007-3639.2021.06.10. 

7. 许春伟,张博,薛卫成.WHO(2014)妊娠滋养细胞疾病组织学分类[J].临床与实验病理学杂志, 2014(10):1202-1202.DOI:CNKI:SUN:LSBL.0.2014-10-054.