难治性心衰，滴定方案如何“显神通”？
2019-07-17 徐验 李利 医学界心血管频道
患者，男性，81岁，因“反复胸闷、气促10年余，加重1天”，于2018年6月19日入院。
真实病例分享：
老年难治性心衰，逐步ARNI滴定显著提高生活质量
病例
（本病例由长沙市第四医院李利医生提供）
★ 病例资料
基本情况：
患者，男性，81岁，因“反复胸闷、气促10年余，加重1天”，于2018年6月19日入院。
现病史：
患者10年余前开始出现活动后胸闷、气促，无明显胸痛，每次持续数分钟，休息后可缓解，当时因症状不明显未治疗。2年前患者胸闷、气促加重，稍活动即感呼吸困难，间断双下肢浮肿，多次在外院住院治疗，诊断为“冠心病、心力衰竭”，治疗效果欠佳（具体不详）。2017年12月于外院行冠状动脉造影未见明显异常，考虑诊断为“扩张型心肌病、心力衰竭”，此后2次因症状加重于我院住院，经内科保守治疗好转出院。出院后规律服药，病情仍反复发作。1天前患者无明显诱因下出现胸闷、气促加重，不能平卧，有夜间阵发性呼吸困难、双下肢浮肿，自服“呋塞米、螺内酯、氯化钾、单硝酸异山梨酯”，症状无好转，为进一步治疗收住入院。
既往史：
家族史：
父母早逝，否认高血压、冠心病家族史。
体格检查：
体温36.5℃、脉搏107次/分、呼吸26次/分、血压110/70 mmHg，神清，斜坡体位，呼吸急促，急性重病容，颈静脉充盈，唇部中度发绀，双肺呼吸音低、双肺底可闻及少量湿罗音。心尖搏动位于左第6肋腋前线处，心脏各瓣膜区未扪及震颤，叩诊心界向左下明显扩大，心率107次/分，律齐，未闻及杂音及心包摩擦音。双下肢不肿。其余体格检查未见明显异常。
辅助检查：
实验室检查：脑钠肽（BNP）1539.89 pg/ml，血氨基末端脑钠肽前体（NT-proBNP）8496 pg/ml，肌钙蛋白I 0.21 ng/ml，肌酐101 μmol/L，尿素氮6.7 mmol/L，尿酸573 umol/L，随机血糖7.1 mmol/L。血常规、尿常规、肝功能、血糖、血脂、电解质正常。
心电图（ECG）：窦性心动过速、完全性左束支传导阻滞、频发室早。
图1：心电图检查结果
胸片：右侧有少量胸腔积液，双下肺有少量高密度影，考虑慢性支气管疾患合并双下肺炎症，左心室增大，主动脉及冠状动脉硬化。
图2：患者入院胸片检查结果
超声心动图：左房、左室大。左室壁运动节段性减弱，不协调。左室收缩功能减退（射血分数19%）。主动脉弹性减退，各瓣膜轻度反流。
图3：患者入院超声心动图检查结果
★ 诊断与治疗
入院诊断：
扩张性心肌病，心脏扩大，心律失常，心功能Ⅳ级；
腔隙性脑梗死；
脑萎缩；
胸腔积液（少量）；
颈动脉粥样硬化并斑块形成。
治疗方案及经过：
①初始治疗方案：
表1：初始治疗方案
②调整治疗方案：患者高龄，多次发作心衰住院，效果不佳，此次住院心脏彩超提示LV 70 mm，射血分数19%，提示心衰严重，使用常规抗心衰药物效果欠佳。症状控制后停用贝那普利，第二天加用沙库巴曲缬沙坦钠片50 mg，每日2次。
③逐步滴定方案：
表2：ARNI滴定方案
④治疗体会：该病例为81岁老年患者，以胸闷、气促、活动能力下降为主要表现。既往无高血压、冠心病病史，2017年行冠脉造影未见异常，但心脏彩超提示左心明显扩大，射血分数明显下降，BNP、NT-proBNP明显升高，终末期心力衰竭诊断明确。使用常规抗心衰药物，患者胸闷、气促反复发作，在常规抗心衰药物基础上停用血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI），改用沙库巴曲缬沙坦钠片加强抗心衰，使得心衰症状明显好转，至今未再住院。美中不足的是患者血压目前一直维持在较低水平，沙库巴曲缬沙坦钠片剂量难滴定到200 mg每日2次（靶剂量）。
★ 专家点评
1. 诊断：
该病例患者为81岁老年男性，病程长，根据病史（进行性呼吸困难）、体格检查（呼吸急促、斜卧位、颈静脉充盈、双肺湿啰音、心界扩大、双下肢浮肿）、BNP和NT-proBNP明显升高、心脏超声示左心明显扩大，射血分数明显下降（19%），心力衰竭诊断成立，为射血分数降低的心力衰竭。病因排除高血压、冠心病（冠脉造影明确排除）、瓣膜病，考虑扩张型心肌病。
2. 治疗：
患者在住院期间选择使用沙库巴曲缬沙坦钠片替代ACEI，改善了症状，取得了良好的疗效，这符合《中国心力衰竭诊断和治疗指南2018》的推荐：对于有症状的射血分数降低的心衰（HFrEF）患者，如能耐受ACEI/ARB，推荐使用ARNI替代ACEI/血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂（ARB），以进一步减少心衰的发病率及死亡率（Ⅰ/B）。对于急性失代偿性心衰（ADHF）住院后血流动力学稳定的HFrEF患者， PIONEER-HF研究证实沙库巴曲缬沙坦钠片可以更快、更显著地降低NT-proBNP水平，带来更多的临床获益。
患者在血流动力学稳定、达到“干体重”（肺部啰音消失、水肿消退、体重稳定）后应给予β受体阻滞剂，从小剂量开始，逐渐滴定增量。若使用ARNI和β受体阻滞剂后仍有症状，可给予醛固酮受体拮抗剂。
本病例除了优化药物治疗外还需考虑器械治疗。患者为扩张型心肌病，窦性心律，心电图呈完全性左束支阻滞图形，QRS≥150 ms，经过优化的药物治疗3个月后射血分数依然≤35%，预期生存>1年，为心脏再同步化并植入心脏复律除颤器（CRT-D）的Ⅰ/A类适应证。入院心电图可见频发室性早搏，应完善动态心电图检查，对猝死风险进行评估。
3. 随访：
该患者在出院后随访中逐渐滴定ARNI的用量直至达到最大耐受剂量，患者病情稳定，与既往相比再住院率降低，心脏超声示左室有所缩小，射血分数改善，说明治疗有效。但需要注意的是，患者最终血压一直在80/60 mmHg，对于老年、合并多种疾病患者而言，此血压水平是否合适值得商榷。此外，在随访过程中除了监测血压，肾功能和血钾也需要定期复查。
患者在出院后随访过程中除了滴定ARNI，还需要滴定β受体阻滞剂，逐渐达到目标剂量或最大耐受剂量，使静息心率降至60次/分左右。建议将酒石酸美托洛尔换为循证医学证据更充分的琥珀酸美托洛尔。
ARNI，让难治性心衰不再难治
如果经优化内科治疗后，严重的心力衰竭症状仍持续存在或进展，且患者需反复长期住院，即为难治性心衰，此部分患者的死亡率较高。既往对于此类患者，在控制液体潴留、合理应用神经内分泌抑制剂、静脉应用正性肌力或血管扩张药物以外，心脏器械辅助治疗和外科手术移植治疗是仅余的选择。
诺欣妥（沙库巴曲缬沙坦钠片）作为首个血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂（ARNI），是由沙库巴曲和缬沙坦两种成分以1:1摩尔比例结合而成的盐复合物。前者进入体内后代谢成活性脑啡肽酶抑制剂LBQ657，后者可阻断血管紧张素Ⅱ受体。两者优势互补，可显著改善心衰症状，抑制心肌纤维化，逆转心肌重塑。
对于应用现有心衰治疗药物效果不佳的患者，PARADIGM-HF研究和PIONEER-HF研究先后证实了ARNI沙库巴曲缬沙坦钠片对心力衰竭的更优治疗作用，ARNI+β受体阻滞剂+醛固酮受体拮抗剂成为了心衰治疗的“新金三角”，也给难治性心力衰竭带来了药物治疗的新希望。
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