IJMS：2型糖尿病房颤患者血糖控制与红细胞来源的V囊泡循环水平的关系

背景：心力衰竭(HF)和心房颤动(AF)是常见的心血管疾病，常使2型糖尿病(T2DM)复杂，并对CV死亡率、HF住院、临床状况、运动耐受性和生活质量产生不利影响。尽管在一般人群中，心衰作为房颤的主要危险因素，其患病率持续增加，但无论患者年龄和性别如何，T2DM仍然是促进心脏不良重塑和心衰表现和房颤发生风险的有力干预因素。令人惊讶的是，尽管伴随HF伴射血分数降低(HFrEF)的患者房颤患病率增加，但在HF伴射血分数轻度降低(HFmrEF)和保持(HFpEF)的患者中，其与更差的CV结局的相关性显著，但在HFrEF患者中则没有。考虑到T2DM患者更常表现为HFpEF而非HFrEF, AF可能是伴有HFpEF/HFmrEF的糖尿病患者的重要预后因素。最后，HF和T2DM可加重或由AF加重，特别是当它们对应于其持续性或永久形式时。然而，AF是伴有HF表型的T2DM患者全身血栓栓塞并发症的最重要预测因子之一。在T2DM患者中，活性氧也会增加晚期糖基化终产物，导致内皮功能障碍并破坏血管稳态。蛋白激酶C活性增加导致内皮素-1合成增加，导致血管收缩加剧和血小板聚集。此外，蛋白激酶C的激活改变了一氧化氮信号传递过程，并刺激血管收缩。最后，胰岛素抵抗和高血糖都有助于以血小板活化和凝固增加为特征的促血栓状态的发展。为了更新我们的知识，目前还没有强有力的证据表明，使用大量传统的循环生物标志物(包括脑利钠肽)来预测房颤的发病和房颤相关并发症的发生。

到目前为止，糖尿病相关房颤的潜在分子机制尚不完全清楚，但它们影响心脏结构和电性重构、机电心肌改变、心脏和血管的自体/旁分泌失调、预适应和后处理以及高凝状态。有人认为，房颤引起的血液动荡，以及包括心衰和2型糖尿病在内的几种情况，都会导致循环中的各种细胞外小泡(EV)从母细胞释放。EVS被定义为具有30-4000 nm范围大小的异质性脂质双层亚细胞颗粒群。大多数循环中的EV来自红细胞(RBC)和血小板，它们在血栓形成和房颤相关并发症中的作用存在争议。血小板来源的EV已被认为是外周动脉血栓形成的生物标志物，RBC来源的EV是否能够携带促凝血剂磷脂，如磷脂酰丝氨酸被认为是全身血栓形成和靶器官损害的媒介。此外，高血糖通过提高红细胞内精氨酸酶活性和精氨酸酶I蛋白表达，使红细胞失去变形能力，并增加红细胞来源EVS中促凝血磷脂的含量。也许，在T2DM缺血再灌注过程中，通过RBC来源的EVS改变的红细胞可能导致内皮功能障碍，并增加心脏损伤。然而，在伴有心力衰竭和房颤的T2 DM患者中，血糖控制对许多RBC来源的EV的影响却鲜为人知。

目的：该研究的目的是阐明T2 DM合并心力衰竭和房颤患者的血糖控制是否影响RBC来源的EV的循环数量。

方法：前瞻性纳入417例T2 DM合并心力衰竭患者，其中51例合并房颤，25例健康志愿者和30例T2 DM非心力衰竭患者。在研究基线时进行临床评估、超声心动图检查和生物标记物测量。流式细胞仪检测RBC来源的EV为CD235a+PS+颗粒。用双抗体夹心法测定NT-proBNP水平。

结果：糖化血红蛋白(HbA1c)<6.9%的房颤患者CD235a+PS+红细胞来源的囊泡水平低于HbA1c≥为7.0%的患者。HbA1c<6.9%和HbA1c≥为7.0%的患者CD235a+PS+RBC来源的囊泡数在全队列和非房颤亚组间差异无统计学意义。多因素线性回归分析显示，CD235a+PS+红细胞来源的囊泡≥545颗粒(OR=1.06；95%CI=1.01~1.11，p=0.044)独立预测≥的7.0%。

图1.CD235a+PS+RBC来源的小泡的循环数量：(左图)描绘了PS+CD235a+RBS来源的小泡的流式细胞术测量结果；根据红细胞来源的小泡的大小(<0.5微米)，在步态的第一步，利用前向散射和侧向散射点图(A)确定了区分RBC来源的小泡的群体。接下来，以CD235a+和PS+RBC来源的囊泡为双阳性标记，在T2 DM非心力衰竭(B)、T2 DM伴心力衰竭(C)患者与健康志愿者(D)进行比较。(右图)显示了CD235a+PS+RBC衍生的囊泡在不同的合格个体队列中的循环数量的可比比例。

图2 2型糖尿病心衰患者CD235a+PS+RBC来源的囊泡数量取决于血糖控制情况。缩写：T2 DM，2型糖尿病；HF，心力衰竭；AF，心房颤动；RBC，红细胞；PS，磷脂酰丝氨酸；HbA1c，糖化血红蛋白

图3 CD235a+PS+RBC来源的囊泡循环量对低血糖的预测能力控制接收操作特征曲线分析。

表1研究人群血糖控制不良的预测因素。单因素和多因素Logistic回归分析结果调整为HOMA指数和BMI。

表2 NT-proBNP和CD235a+PS+RBC来源的EVS对血糖控制不良的鉴别能力的比较。

结论：CD235a+PS+RBC来源的EV水平升高可以独立预测T2 DM合并心力衰竭和房颤患者血糖控制不良。

原文出处：Berezin AA,  Obradovic Z,  Kopp K,et al.The Association of Glucose Control with Circulating Levels of Red Blood Cell-Derived Vesicles in Type 2 Diabetes Mellitus Patients with Atrial Fibrillation.Int J Mol Sci 2022 Dec 31;24(1)