中国证据：薛耀明教授为糖尿病肾脏病诊治提供新思路
2016-12-20 赛诺菲医学部 菲糖新动
糖尿病肾脏病（DKD）是导致慢性肾脏疾病的主要原因，而miRNA在DKD的发病中起重要作用。2016年11月22日，南方医科大学南方医院内分泌科薛耀明教授课题组在Scientific Reports（Nature杂志子刊，影响因子5.228）发表的一项研究，发现在DKD环境中miR-26a和miR-30c对肾小管上皮细胞具有协同保护作用，并可延缓DKD的进展。此外，在DKD患者尿液中还发现miR
糖尿病肾脏病（DKD）是导致慢性肾脏疾病的主要原因，而miRNA在DKD的发病中起重要作用。2016年11月22日，南方医科大学南方医院内分泌科薛耀明教授课题组在Scientific Reports（Nature杂志子刊，影响因子5.228）发表的一项研究，发现在DKD环境中miR-26a和miR-30c对肾小管上皮细胞具有协同保护作用，并可延缓DKD的进展。此外，在DKD患者尿液中还发现miR-26a的水平明显升高，提示其可作为DKD早期诊断的生物标志物。 DKD的主要特征是肾小管间质和肾小球中的细胞外基质（extracellular matrix，ECM）过度沉积，而这些沉积物将可发展为间质纤维化和肾小球硬化。有研究证明，上皮间质转化（epithelial-to-mesenchymal transition，EMT）是导致肾小管间质性纤维化的重要原因；而生长因子TGFβ1（Transforming Growth Factor β1）则能诱导EMT的发生。此外，结缔组织生长因子（connective tissue growth factor，CTGF）也在DKD的进展中发挥重要作用。 miRNA是一种长约22个核苷酸的非编码RNA，在包括DKD在内的多种疾病中发挥重要作用。目前关于多种miRNA协同调控DKD进展的研究较少。为此，薛耀明教授课题组针对miR-26a和miR-30c在DKD中的作用展开了相关研究。 研究通过生物信息学方法筛选出与CTGF有关的miRNAs，并通过qRT-PCR的方法验证发现miR-26a和miR-30c在肾小管上皮细胞中的表达较高，且在DKD环境中均显著下调。研究进一步在DKD动物模型中证实miR-26a和miR-30c在40周龄的OLETF大鼠肾脏中的表达显著下调。细胞和动物研究的结果均提示miR-26a和miR-30c可能参与到DKD的发病进展中。 研究进一步使用荧光素酶报告基因实验证实miR-26a或miR-30c与潜在的靶点CTGF或Snail1之间的关系。研究发现，miR-26a和miR-30c均可以靶作用于CTGF且具有协同作用，而miR-30c还可以靶作用于Snail1。 荧光素酶报告基因实验结果 转染miR-26a或miR-30c的模拟物均可以下调TGFβ1诱导的FN、Col-I、α-SMA、CTGF和Snail1的表达，升高E-cadherin的表达；共转染miR-26a和miR-30c的模拟物则显示有协同抑制EMT的效应。 另一方面，共转染miR-26a和miR-30c的拮抗剂则显示协同增强EMT效应。 研究进一步探讨miR-26a和miR-30c起协同作用的可能机制。miR-26a和miR-30c可以协同抑制TGFβ1诱导的ERK1/2和p38 MAPK蛋白的磷酸化，表明miR-26a和miR-30c起协同作用的机制可能依赖于ERK1/2和p38 MAPK信号通路。 既往尿液外泌体芯片的结果表明miR-26a和miR-30c的表达较高，因此本研究进一步探索miR-26a和miR-30c在DKD早期诊断中的作用。研究发现，与糖尿病组相比，DKD患者尿液外泌体中miR-26a表达水平显著升高，而miR-30c的表达水平在两组中没有明显差异。这提示miR-26a可能成为DKD早期诊断的标志物。 本研究显示，以CTGF为靶点的miR-26a及以CTGF和Snail1为靶点的miR-30c，能对肾小管上皮细胞起到明显的保护作用。此外，这两种miRNAs还可协同缓解肾脏纤维化，该结果提示采用不同miRNAs进行协同治疗，是DKD未来治疗的潜在策略。 DKD的发病机制十分复杂，其与高血糖、高血压、血脂异常、氧化应激、胰岛素抵抗和遗传因素等联系甚密。但临床试验显示，即使在血糖、血压和血脂异常得到严格控制的基础上，许多DKD患者仍会缓慢进展至终末期肾衰竭。因此，探索DKD发病机制并寻找有效的预防及治疗方法已成为国内外相关领域的研究热点。在此之前，一些研究已证明许多miRNAs与DKD的发病机制有关，然而关于miRNAs在DKD中的协同作用并不清楚。 本研究构建了一种新型miRNA网络与肾小管上皮细胞调控模型：miR-26a和miR-30c协同抑制CTGF的表达，并且协同缓解ERK1/2和p38磷酸化，从而协同缓解肾脏纤维化；此外，miR-30c抑制Snail1的表达，进一步延缓肾脏纤维化的进展。由此可见，miR-26a/miR-30c在DKD的进展中发挥了重要作用。近年来发现，尿液miRNA具有作为生物学标志物的潜质。本研究发现DKD患者尿液中miR-26a水平升高，由此可见miR-26a有望成为DKD早期诊断的标志物。 DKD中导致肾脏纤维化的 TGFβ1-miR-26a/30c信号网络 该项miR-26a/miR-30c对肾脏纤维化协同作用的研究为DKD的进展提供了新的见解。也许在不久的未来，miR-26a/miR-30c将会为我们开启DKD诊疗的新篇章！miR-26a和miR-30c在DKD环境中肾小管上皮细胞的表达均显著下调
miR-26a和miR-30c协同靶向作用于CTGF，miR-30c靶向作用于Snail1
miR-26a和miR-30c模拟物协同抑制TGFβ1诱导的肾脏纤维化
miR-26a和miR-30c通过ERK1/2和p38 MAPK信号通路协同调控TGFβ1诱导的EMT
miR-26a有望成为DKD早期诊断的标志物
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