浙大附属邵逸夫医院刘欣研究员ACS Nano：打破骨骼与肠道的“壁垒”——抗击骨质疏松的新思路

在全球范围内，随着老龄化问题日益突出，骨质疏松症已成为严重的健康问题。特别是在绝经后女性和老年人中，骨质疏松导致骨折风险大幅上升，带来了巨大医疗负担。然而，科学家们发现，骨骼健康不再仅仅局限于骨细胞，还与肠道微生物紧密相连，带来了全新的治疗视角。

肠道菌群与骨骼：看不见的桥梁

或许你从未想到，肠道菌群与骨骼健康之间有着千丝万缕的联系。研究表明，肠道中某些细菌的失衡会加速骨质流失，尤其是当有害细菌数量增加时，它们会引发全身性炎症，破坏骨骼的代谢平衡。这意味着，肠道不仅是消化器官，还是调控骨骼健康的重要“桥梁”。正常情况下，肠道中的有益菌群会产生短链脂肪酸等代谢物，这些物质有助于调节骨密度，促进骨骼健康。而当肠道菌群失衡时，病原菌数量上升，肠道屏障功能受损，有害物质进入体内，就会引发一系列免疫反应，加速骨质流失。因此，维护肠道菌群的平衡，实际上是维护骨骼健康的关键。

近期，浙江大学医学院附属邵逸夫医院骨科刘欣研究员团队主导的研究展示了通过蜂胶纳米乳（PNEs）来调节肠道菌群，抑制肠道中的骨骼“破坏者”——链球菌的增殖，同时提高有助于抑制破骨细胞活性的关键物质L-精氨酸的水平，从而达到平衡骨代谢的效果，显著改善由雌激素缺乏导致的骨质疏松症。该研究不仅揭示了蜂胶在调节肠道菌群方面的作用，还展示了其在抗骨质疏松中的独特机制。相关工作以“Oral Propolis Nanoemulsions Modulate Gut Microbiota to Balance Bone Remodeling for Enhanced Osteoporosis Therapy”为题发表在ACS Nano。

蜂胶纳米乳：从传统到创新

基于肠道与骨骼健康的紧密联系，刘欣研究员团队开发了一种全新的治疗方案——蜂胶纳米乳（PNEs）。蜂胶作为天然物质，拥有抗氧化、抗菌等多种功效，然而传统的蜂胶由于水溶性差，药效不佳，限制了其临床应用。为了提高蜂胶的吸收率和功效，研究团队通过纳米乳化技术将蜂胶纳米化，使其能够更好地穿透肠道黏液层，与肠道菌群充分接触。这种创新的纳米乳不仅提升了蜂胶的生物利用度，还在体内实现了双重保护：一方面，直接抑制了破骨细胞的活性，增强了成骨细胞的功能；另一方面，通过调节肠道菌群，抑制了如链球菌等有害菌的繁殖，显著改善了骨质疏松症状。

更强的肠道屏障，更健康的骨骼

在绝经后骨质疏松模型中，肠道菌群的失衡往往伴随着有害菌群的增殖，这加剧了骨丢失。而强大的肠道屏障对避免骨质流失至关重要。肠道内的细菌内毒素、代谢物或维生素外泄会触发炎症信号，导致骨质流失。而且肠道内的免疫细胞还会监测肠道损伤，然后向骨髓发出警报，从而加速破坏骨骼的免疫反应。该研究表明，PNEs具有优异的肠道黏液穿透能力，显著提升其在肠道上皮细胞中的吸收效率，从而实现了对肠道菌群结构和功能的高效调控。PNEs能够通过上调紧密连接蛋白的表达和促进粘液素的分泌，修复受损的肠道屏障，进一步减少有害菌的渗透，改善肠道微环境（图1）。此外，基于多组学分析，作者发现PNEs可显著降低链球菌的丰度，这种细菌已被发现在骨质疏松人群中广泛存在。同时，PNEs显著提升了肠道菌群代谢物L-精氨酸的水平，也被证明有助于平衡骨骼的代谢过程，减少骨吸收，进而恢复骨重塑平衡（图2）。通过这些机制调控，PNEs有效减少了炎症信号对骨骼的破坏，保护了骨骼的代谢平衡。

图1. PNEs治疗显著改善骨质疏松导致的肠道屏障受损并减少骨质流失

图2. PNEs有效抑制骨质疏松相关链球菌过度增殖

从肠道到骨骼的多重保护

该项研究不仅展示了PNEs在抗骨质疏松中的潜力，更重要的是，它揭示了肠道菌群在调节骨骼健康中的核心角色。通过调控肠道微生物群，PNEs能够双向调控破骨细胞和成骨细胞的活动，从而达到防治骨质疏松的效果。这项研究为未来骨质疏松的治疗提供了全新的思路。传统的抗骨质疏松药物往往只能单一地抑制破骨细胞的活性或促进成骨细胞的功能，而PNEs则可以通过调节肠道菌群，重塑骨骼代谢平衡。

图3. PNEs通过骨-肠轴影响骨代谢示意图

【展望】

这项研究让我们看到了通过调节肠道菌群治疗骨质疏松的巨大潜力。在全球健康意识日益提升的背景下，像PNEs这样基于肠道菌群的创新疗法，无疑将在未来的医学领域中扮演重要角色。

原文链接：

https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acsnano.4c07332