综述：呼吸机相关性肺炎的新进展

强调呼吸机相关性肺炎（VAP）病原菌日益增加的耐药性的重要性，以及对诊断和治疗的影响。

细菌耐药性上升期间，VAP仍是发生在危重症患者中重要的感染。多种耐药的病原菌的危险因素包括当地的流行病学和宿主因素两个方面。现在诊断技术和抗生素能够帮助我们快速识别致病菌，同时及时的和适当的治疗可以避免耐药致病菌的出现。

临床医师应该知道导致VAP的耐药菌的危险因素，同时应该知道这种重要临床情况的诊断和治疗的细节。

关键词        

抗生素、快速诊断、耐药致病菌、呼吸机相关性肺炎

呼吸机相关性肺炎（VAP）是一种全年龄段呼吸机支持患者的并发症，其住院死亡率高达40%，显著增加住院时间和住院费用。虽然就VAP的病理生理学和微生物学进行了研究，但是机械通气合并肺炎仍是一个重要的临床问题，因为它发生在免疫受损的危重宿主中，并是由微生物耐药性引起的。

尽管VAP似乎是一个全球性的问题，但是VAP的病原菌是多样的，它取决于宿主因素、医疗系统和抗生素暴露史、当地流行病学以及感染控制措施。然而，认识到与VAP管理有关的主要临床问题（包括其他医院感染）是多重耐药菌或者广泛耐药菌患病率的增加是重要的。尽管在VAP中MRSA感染率已经下降，但是耐药革兰氏阴性杆菌导致的VAP正呈现令人担忧的趋势（表1）。最近鉴定的含有新德里金属β-内酰胺酶基因的肠杆菌、以及合并多粘菌素耐药的耐碳青霉烯的肠杆菌科细菌的出现，增加了具有抵抗所有抗菌药物的普通肠杆菌地方性传播的真实可能性。

MDR/XDR致病菌导致的VAP出现后，早期发生的VAP（始于机械通气4至5天内）被认为通常是由更多抗生素敏感的社区获得性致病原（如链球菌，流感嗜血杆菌）以及来自口腔厌氧革兰氏阳性微生物所导致的。反之，晚发的VAP往往是由于MDR细菌感染导致的。然而，近期报道提示，这种按照时间划分的分类并不总是靠得住的，早发的和晚发的VAP存在着相似的MDR病原感染比例（30%）。当地的MDR或XDR细菌的流行对每例发生MDR病原感染的风险有重要意义，由于持续的流行病学调查提示流行与感染病原显著相关，这也改变了预测的规则。

VAP诊断是有疑问的，因为非感染条件能引起肺的渗出以及全身的表现，如白细胞升高，发热，以及氧的需求增加。有严格条件的不同诊断标准已经制定，以便帮助诊断VAP。然而，可获得的最严谨的VAP标准是被观察到的与死亡率最相关的变量。与那些不太严谨的标准相比，应用这些严谨的标准得到VAP诊断花费时间更长，其潜在结果导致治疗延迟。过于谨慎没有什么错，大多数临床医生应用新出现的或进展性的渗出性影像学改变，以及至少包括一项临床特征（发热，白细胞增多，氧合恶化，或者脓性气道分泌物），这样诊断VAP其敏感性高，而特异性低。依靠临床标准诊断VAP的困境在于，对于非感染患者而给予了并不必要的抗生素治疗。这样潜在地增加抗生素耐药的出现，特别是当抗生素被长时间应用时，从而导致临床医师对不合理初始抗生素治疗的影响判断能力减弱。

不恰当的初始抗微生物治疗（IIAT）更为严重，IIAT被定义为：抗微生物治疗方案缺乏对分离出的责任病原体的体外活性。IIAT与VAP病人的高病死率相关。微生物耐药现象的不断升级导致许多临床医生在经验性治疗重症病人时都选择了联合应用广谱抗生素，这将使细菌耐药性的增长陷入死循环。并且，有限的可以使用的抗感染药物种类使病人面对这样的临床情况：即同一类抗生素的重复应用。

因此，当处理疑诊VAP的重症病人时，临床医生应该更多考虑如何最好的进行个体化治疗并限制MDR/XDR细菌的出现及传播。了解抗生素耐药的病人相关特异性危险因素及当地VAP的主要病原学有助于临床医生避免不必要的经验性广谱抗生素的应用。

VAP的病原体通常根据发病时间及是否存在抗生素耐药风险进行分类。特殊的危险因素，比如感染发生前的总住院时间，近期抗生素暴露史，可能对于判断VAP的主要病原体更为重要。而且，目前已知的是，一些特殊因素会使病人在感染性肺炎时增加对抗生素耐药细菌的易感性。这些危险因素包括：入院途径为长期护理机构，近期曾住院，血液透析，免疫抑制，应用胃酸抑制剂，卧床状态，及疾病危重状态。同样，一些入院时存在的特殊表现，如严重低血氧，双侧肺浸润，及存在胸腔积液，都提示可能存在耐药病原体。有发生VAP风险的病人应在判断是否为耐药细菌感染及经验性抗感染治疗时对上述危险因素进行考量。

美国胸科学会指南考虑了准确度低的微生物学培养物作为VAP的诊断工具。通常是上呼吸道污染菌或气管插管定植细菌。传统的革兰氏染色，培养和抗生素敏感性检测需要至少48-98小时。及时鉴别呼吸道病原体的新微生物学方法正在获得临床适用。核酸扩增试验可靶向对准特定的病原体（如MRSA），或多重PCR也许更有助于VAP致病菌的鉴别，多重PCR能够同时鉴别多种细菌包括含有耐药基因的细菌（如mecA，blaKPC，blaIMI等）。通过对抗生素抵抗机制（例如产碳青霉烯酶的细菌）更深的理解，更多的基因应当被纳入到多重PCR中来提供完备的测试。另外，仅仅存在耐药基因与抗生素抵抗不一定相关。通过检测MRSA鼻拭子的PCR来无创的预测MRSA肺炎是我们的期望，但是目前最好的前瞻性研究提示其阳性预测值与阴性预测值（PPV=17.7%,NPV=84.4%）是令人失望的。更多近期回顾性研究给出了不同的结果：通过社区获得性肺炎和院内相关性肺炎进行研究，PPV为34.5%，NPV为99.2%。在一项可能存在选择偏倚的重症患者研究中（仅纳入临床诊断为金黄色葡萄球菌肺炎），PPV为97.4%，然而NPV降低至54.3%。机械通气患者气管内的吸取物检测，Xpert MRSA（一种即时PCR MRSA平台）的阴性预测值NPV为98.9%，可迅速停用针对MRSA的抗生素。截至目前，仅少数多重PCR检测平台已被FDA明确用于血流病原体和呼吸道病毒检测。现在，一些检测平台正扩展用于包含下呼吸道细菌检测（BioFire, Salt Lake City, UT, USA; Curentis Unyvero,Holzgerlingen, Germany）。PCR检测也可用于呼吸管路呼出的冷凝水，一项研究显示与支气管肺泡灌洗培养结果高度相关。因为核酸扩增试验（PCR）被广泛接受成为一种VAP诊断工具，其性能需要通过所有呼吸道样本来验证，包括气管内吸取物，支气管肺泡灌洗（BAL）和保护性毛刷样本。为了获得完整的细菌药敏板，常规抗生素敏感性试验通常伴随PCR/核酸扩增试验，因此得到结果需要增加额外时间。在用于血行感染检测以后，‘实时PCR抗菌谱’未来可能发展成为呼吸道样本联合检测及药敏试验的工具之一。

在最近的十年间，蛋白组学已经向着成为细菌鉴别的金标准发展，当使用基质辅助激光解吸飞行时间质谱来识别蛋白质质谱以获得精准的细菌检测，我们获得了良好的可重复性以及快速周期时间检测方法，该方法被证明在快速识别的非常有效，但是最主要的一个缺点仍然是培养阳性的要求，这些技术仍然需要依靠传统的细菌培养方法来进行相关的抗生素敏感试验。

理想化来说，新的方法应该可以消除传统培养和药敏试验的要求。一个很有前途的技术，基于复用的自动数字显微镜捕获单个细菌的克隆，并根据时间推移，单菌落形态，原位杂交荧光来识别，经过2小时的检测后，通过支气管肺泡灌洗液可获取多重耐药病原菌，与传统的培养相比较，敏感度85–99%,特异性88–100%。使用抗菌剂纸的自动化系统正在开发用于呼吸道样本，可成功对金黄色葡萄球菌区分为万古霉素敏感金葡菌，异质万古霉素中介金葡菌，万古霉素中介金葡菌。

因为无创性的取样以及持续监测可能性，后面的几步非常吸引人，通过对呼出气体细菌挥发有机性化合物（VOC）进行分析，通过质谱分析法，非常有特异性的挥发有机代谢物峰值可以被获取，从而挑选出特定的细菌，譬如金葡菌和绿脓杆菌。由各式各样的细菌菌株产生的VOC模式或印迹可以通过电子鼻或光谱分析来鉴别，基于假设的定植菌的不同的代谢产物，通过一周三次的电子鼻监测，VOC印迹可以区分非感染性，定植以及感染的呼吸机相关患者，一个相似的研究显示呼吸分析图谱与呼吸道或气管插管细菌接种量相关。由于VOCs也可以被人产生，呼出气图谱分析可以理论上被用于区分机械通气病人中的VAP与其他原因导致的呼吸衰竭。

近年来临床细菌学有了显著的进步，但寻求诊断VAP的完美测试任务仍在继续。选择正确的经验性抗生素仍然是艰难的。此外，第一小时抗生素的使用，是决定感染的危重患者预后的一个重要因素。Iregui等人[发现，在他们研究的107例VAP患者中，有30.8%患者接受抗生素治疗时间延误了24小时以上，最常见的原因是抗生素处方延迟（n?25；75.8%）。对延迟适当治疗的管理被认定为医院死亡率的一个独立危险因素[校正比值比（或），7.68；95%可信区间，4.50－13.09；P < 0.001]。同样，一项纳入2154例感染性休克患者（37.2%继发于肺炎）的研究发现，在前6小时，每延迟一小时用药，平均存活率将下降7.6%。更快使用适当的抗生素可以参考感染性休克标准流程。如上所述，抗生素耐药性的存在和快速诊断的预测工具，可以对抗生素选择提供及时指导。然而，ICU也应该确保他们能迅速地获得和提供抗生素治疗。此外，感染部位足够的药物浓度是需要优化的临床指标。鼠铜绿假单胞菌肺炎模型提供了抗生素介导的初始杀菌重要性的证据，能通过粒细胞有效地完成细菌清除。危重病人群革兰氏阴性杆菌感染比普通病房患者革兰氏阴性杆菌感染显示出更高的MIC值（通过对德国8个ICU的调查研究显示美罗培南的MIC几乎是普通病房的8倍）。所以，在计算最大抗菌效果目标水平过程中，了解MIC值是必要的。

许多因素影响着危重病的药代动力学和抗菌药物的药物动力学。低蛋白血症、大量的晶体液输注、大量积液、儿茶酚胺类药物、增强的肾脏清除率、肾替代治疗以及器官功能障碍，这些情况都可能显著的改变感染部位的抗生素浓度。研究测定的健康志愿者的准确剂量往往低估了危重病人的合理抗菌药物剂量。

β-内酰胺类和碳青霉烯类抗生素是时间依赖性抗生素，其活性主要与游离药物浓度超过病原菌MIC的持续时间有关（TFREE/MIC）。β-内酰胺类的应用理论上应以TFREE/MIC占给药间隔时间100%为目标。对有较长的抗生素后效应的碳青霉烯类，观察显示TFREE/MIC占40%时具有杀菌效应。在多中心试验中，研究人员旨在确定，在危重患者中，β-内酰胺类抗生素剂量是否到达最大活性相关的浓度，以及抗生素浓度是否影响患者结局。有16%感染治疗的患者，TFREE /MIC> 1没有达到给药时间间隔的50%。阳性的临床结果与TFREE /MIC> 1占给药时间间隔50%和100%的（OR,1.02 and 1.56, respectively; P<0.03）均相关。此外，通过在每个剂量间隔中延长用药时间，使浓度达到高于MIC4-5倍，可观察到额外的改善效果。在像获得性肺炎那样的高接种量的细菌感染中，监测治疗药物的浓度，对抗菌药物达到目标水平，可能会特别有用。

在ICU工作的临床医生，通过确定应用最大药物剂量，应该去尝试优化抗菌药物暴露。一旦通过最大负荷剂量使浓度高于细菌MIC，应用延长或持续输液可能能够使抗菌药物暴露得到进一步改进。观察延长输液时间的大多数试验已经回顾分析，这些有不同设计和不一致结论的试验均与有意义的临床结局相关。最近的一个关于严重脓毒症患者应用β-内酰胺类药物的小样本多中心试验，随机把患者分为连续静脉输注与间断大剂量给药两组。感染有约40%被认为与肺炎有关，但只有非常少的微生物是所谓的多重耐药菌（1例不动杆菌，1例ESBLs大肠杆菌，2例铜绿假单胞菌分离株）。干预组获得更高的血浆抗生素浓度和治愈率。尽管这项试验没有能力在其他临床指标中得到不同结果，但生存率仍显示了良好的趋势。

VAP最常见病原体的治疗方案关注MDR微生物的抗菌药物选择，详见表2。VAP在危重患者的感染中占据着独特的位置，多项研究显示，尽管快速选用了合适的抗生素治疗VAP，其演变和预后仍然不同。能够成功治疗其他感染性疾病的强效抗生素如替加环素、多利培南及头孢吡普等用于治疗VAP失败，提示VAP的治疗需要更大的剂量和/或更长的时间。

根据临床的严重程度和病情变化，以及最重要的病原微生物情况所作出的研究数据表明，短时间（7-8天）的抗生素治疗VAP足够充分。但是，对于一些难治性的病原菌（如：铜绿假单胞菌和一些非发酵菌），短时间的抗生素治疗将导致高复发率。并且，至少有一项随机试验表明，对铜绿假单胞菌感染的VAP患者使用7天多利培南治疗，患者有更高的死亡率。对于临床怀疑，但纤维支气管镜检查培养结果为阴性的VAP，停用抗生素可以更早一些。一项回顾性研究表明，早期（第4天，支气管镜检查定量培养结果阴性后1天）停用抗生素与晚期（第9天）停用抗生素相比不增加患者死亡率。

在允许的情况下，短时间使用抗生素治疗VAP将控制多重耐药病原菌的增加。另一项控制细菌耐药性的有用策略是利用抗生素的异质性，这一想法是基于数学模型及一项近期研究（该研究显示，联合应用抗生素可预防细菌耐药）。

总之，临床医生应当意识到，在VAP患者多重耐药的致病菌在逐步增加，但每位患者出现多重耐药致病菌感染的风险主要决定于当地的流行病学情况及宿主因素。在发病早期快速的病原学诊断可使经验性抗感染治疗转为目标性抗感染治疗。VAP需要早期、足量的抗生素治疗。在允许的情况下，短疗程、迅速降阶梯和联合用药治疗可降低细菌耐药性。