述评｜滕晓东：重视病理活检，关注自身免疫性肝炎/胰腺炎病理学进展

病理活检可以直接在显微镜下观察病变的形态学改变，有助于对相关病变进行评估及疾病的诊断、预后和治疗反应评价，在肿瘤诊断中仍是首选方法，但随着影像及检验等非侵入性方法在慢性肝脏病变中的临床应用不断发展，肝活检的使用频率正在下降。目前，脂肪性肝病、药物性肝病和自身免疫性肝病等逐渐成为临床主要的慢性肝脏疾病，但相关病变的临床表现以及实验室检查结果常常交叉，无法区别，特别是自身免疫性肝炎（AIH）的临床诊断及鉴别尤为困难，此外一些少见疑难肝病需要肝穿刺活检才能最终确诊。因此，肝活检仍然被认为是肝病尤其是AIH分期和分级的金标准。

肝脏作为人体最大的单体消化腺，参与机体中蛋白质、糖类、脂类和维生素等物质的合成、转化与分解，还参与激素、药物等物质的转化和解毒。肝脏具有分泌胆汁、吞噬和免疫防御的功能，还是人体最大的网状吞噬系统，具备免疫防御和免疫调节功能，对维持免疫自稳具有重要的生理意义。当对自身抗原的应答强度超越了肝脏本身免疫调控的能力，即可造成肝组织损伤，引发自身免疫性疾病，累及肝组织的肝细胞、胆管及间质组织改变形成，包括AIH、原发性胆汁性胆管炎（PBC）、原发性硬化性胆管炎（PSC）和IgG4相关硬化性胆管炎，后者发生在胰腺即为自身免疫性胰腺炎（AIP）。虽然一组特定的自身抗体变化，IgG浓度升高，以及汇管区淋巴浆细胞浸润、界面性肝炎、淋巴细胞穿入现象和肝细胞玫瑰花结等组织学表现是AIH的诊断标志，最近提出了基于汇管区和小叶炎症的AIH诊断及分级分期评分标准，但结合临床也列出一些少见病理学改变，包括燃尽和肝硬化相关AIH、AIH缓解或复发、少浆细胞性AIH、急性起病的AIH、自身抗体阴性AIH、抗线粒体抗体阳性AIH等。但上述AIH组织形态学特征均不具有绝对特异性，亦可见于其他肝病如药物性肝损伤、病毒性肝炎及PBC等，需结合临床病史、自身抗体及IgG水平予以鉴别。

有关AIH-PBC、AIH-PSC重叠综合征的诊断也需重视，AIH-PBC重叠综合征常见于成人，AIH-PSC重叠常见于儿童，又称为自身免疫性硬化性胆管炎。重叠综合征的诊断需依据自身抗体、血清学及组织学综合判定。单纯性典型的AIH或PBC中都可能存在类似重叠的组织病理改变，一般认为典型的AIH病例出现明显的胆管损伤或其他显著的胆管病变以及肉芽肿，这些形态可能提示AIH与PBC重叠，当然在具有典型PBC改变同时出现明显小叶活动性炎和界面性炎的病例也提示AIH-PBC重叠。AIH-PSC重叠综合征组织学特征为洋葱皮样胆管周围纤维化、纤维性瘢痕、胆管缺失和慢性淤胆，同时伴有AIH特征性改变（中-重度界面炎和小叶炎）、明显浆细胞浸润和嗜酸性小体。在许多病例中，重叠综合征的诊断只有在对治疗和随访有适当反应后才能明确，仅仅基于出现类似PBC或PSC样组织学改变易导致错误诊断，引起过度的免疫抑制剂治疗，因此需要谨慎。

目前，免疫检测点抑制剂（ICI）临床应用广泛，但可能引发免疫介导性肝炎（IMH），其组织病理学改变主要是单核细胞浸润，包括汇管区炎症伴或不伴界面性肝炎、弥漫性全小叶炎、融合性坏死、罕见的胆汁淤积性损伤，表现为以胆管为中心的汇管区单核细胞浸润和胆管增生；免疫细胞主要由CD8⁺T淋巴细胞和嗜酸性粒细胞组成，CD4⁺T淋巴细胞、B淋巴细胞和浆细胞相对少。虽然肝活检对IMH的常规诊断不是必需的，但一些研究表明，肝活检有助于非典型或异常临床表现的IMH以及病毒性肝炎或AIH的鉴别诊断，特别是HCV常有淋巴细胞浸润，IMH则为混合炎症细胞浸润，包括嗜酸性粒细胞、组织细胞和淋巴细胞，IMH与特发性AIH（iAIH）在组织病理学上存在一定相似之处，如全小叶炎症、坏死和淋巴细胞浸润。但IMH表现为CD8⁺T淋巴细胞增多，B淋巴细胞和CD4⁺T淋巴细胞较少，而且小叶炎症常局限于3区。需要注意的是，由不同的ICI引起的IMH具有不同的组织学改变。抗CTLA-4（细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4）药物引起的肝损伤主要是特定类型的肉芽肿性肝炎、纤维蛋白沉积和中央静脉内膜炎。近来有文献报道接种新冠疫苗后的AIH，具有AIH的临床、血清学及组织学特征，包括高血IgG浓度、出现自身抗体，肝活检显示汇管区周围炎。临床表现程度从轻度肝炎到急性肝衰竭，疫苗被认为是潜在诱因，活检显示以细胞毒性CD8⁺T淋巴细胞为主，表明可能触发了CD8⁺T淋巴细胞驱动的免疫介导性肝炎；18个国家、78例患者中除了1例患者需要肝移植外，不管有没有接受类固醇治疗，短期结果均良好，12例停止类固醇治疗的患者随访4个月后未观察到复发，而3例在第1次疫苗注射后肝脏轻度损伤的患者在第2次注射相同疫苗后出现严重肝炎，提示在首次接种后出现肝损伤的患者再次接种同一疫苗时应非常谨慎。

同样的，AIP的诊断也需要基于对临床、影像学、血清学和病理学结果的全面评估。2010年，国际胰腺病协会发表的AIP诊断标准分为IgG4相关疾病的1型AIP以及与IgG4无关的2型AIP，虽然两者影像学表现相似，且均对类固醇激素有良好反应，但2个亚型的病理组织学改变有明显差异。急性或亚急性期1型AIP的穿刺活检可见弥漫性淋巴浆细胞浸润、席文状纤维化、闭塞性静脉炎和许多IgG4⁺浆细胞浸润。在后期阶段，炎症不明显但表现为更重的纤维化，使诊断更具挑战性，此时，要注意有无中性粒细胞浸润及脓肿形成，这是1型AIP不应出现的改变，可避免过度诊断。活检组织IgG4⁺浆细胞>10个/HPF、IgG4⁺/IgG⁺浆细胞>40%被认为是IgG4相关的常用标准，然而，也有意见认为这是最低限度的标准，典型的病例通常有30个/HPF以上的IgG4⁺细胞，并且活检标本中IgG4⁺/IgG⁺浆细胞通常超过70%。因此，对于IgG⁺浆细胞数量或比例接近常用标准的患者需要谨慎诊断。2型AIP组织学特征是粒细胞上皮病变，常常会出现管腔上皮的破坏和溃疡以及中性粒细胞性脓肿形成，相反IgG4⁺浆细胞可少量存在（<10个/HPF）或完全缺如。

目前，胰腺多应用超声引导下的细针活检，采样组织须>5 mm，并建议应用弹力纤维染色以识别闭塞性静脉炎。同时需要注意鉴别诊断，如胰腺导管腺癌时肿瘤上游胰腺可出现1型AIP样形态改变，但IgG4⁺/IgG⁺浆细胞的比例通常<40%，同样，1型AIP时可存在导管上皮异型及腺泡导管化生，易与胰腺导管腺癌混淆；粒细胞上皮病变对于2型AIP的诊断至关重要，但不能仅仅强调粒细胞而不注重炎症背景，在胰腺肿瘤周围或梗阻性胰腺炎时可见少量粒细胞浸润导管，而且在炎性肠病患者的药物性胰腺炎在临床和病理上往往与2型AIP相似。在AIP诊断时还应该考虑与其他类型胰腺炎鉴别，包括肿瘤旁胰腺炎、急性间质性胰腺炎、药物性胰腺炎、滤泡性胰腺炎、沟槽状胰腺炎和肉芽肿性多血管炎。有文献报道，70%的2型AIP导管上皮表达PD-L1（程序性死亡配体1），而1型AIP几乎不表达，相反IL-8在2型AIP不表达，提示PD-L1和IL-8可能是2型AIP的辅助诊断标志物。

肿瘤免疫治疗胰腺同样会出现免疫相关不良事件，也称为3型AIP，表现为无症状脂肪酶升高或胰腺炎腹痛症状和脂肪酶升高，某些病例可能没有胰腺炎的影像学表现。3型AIP的诊断基于相关药物应用和无其他胰腺炎诱因。与ICI单药治疗相比，联合使用ICI将增加3型AIP的风险，并且坚持免疫治疗有潜在疾病进展的风险，3型AIP病理生理学机制尚未完全阐明。1例患者经内镜超声检查发现局部胰腺肿大，胰腺头部呈斑驳状高、低回声伴胰周脂肪积聚，主胰管不扩张，但显示高回声边缘，胰体尾未见异常；细针活检显示胰腺组织明显淋巴细胞浸润，免疫组化显示以CD8⁺淋巴细胞浸润为主。

经皮肝活检是一种最常见的活检方法，经颈静脉活检、腹腔镜肝活检、插入活检（plugged biopsy）等手段的应用使得一些疑难重症病例亦可接受肝活检，由于慢性肝病的复杂性、多样性，同一疾病不同进展时期可呈现不同的组织学图像，或不同疾病存在相似的病理学图像的“一病多像”及“异病同像”的困惑。针对上述问题，不但需要病理医师不断关注学习病理组织学进展，同时需要病理医生细致分析判读肝活检样本，并与临床及影像学专家深入交流探讨，促进对AIH/AIP的正确诊断。

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https://www.lcgdbzz.org/cn/article/doi/10.12449/JCH240601