这条考验实力的赛道，且看ADC治疗最新红海！
2022-08-13 找药宝典 找药宝典
与单药化疗相比，SG具有统计学上显著的，且有临床意义的PFS获益，但实际上在业内这个差异是微小的，低于行业预期，与化疗相比，SG仅将PFS仅延长了1.5个月。
新一代抗体药物偶联物（ADC），常被比作“魔法子弹”。从现有上市产品来看，把它称为“靶向化疗”或许更为形象。它相当于给传统化疗药安上了瞄准镜，实现对肿瘤的精准靶向打击。现阶段ADC主要围绕HER-2，BCMA，EGFR，CD家族等相对成熟的靶点进行开发。到目前为止，全球共上市的14款ADC，7款用于治疗实体瘤，涉及到的靶点有HER-2，TROP-2等等。相比胃癌、尿路上皮癌、非小细胞肺癌，在乳腺癌相关领域更加出彩！
HER2强悍保底
人表皮生长因子受体 2（HER2）阳性乳腺癌约占全部乳腺癌的 20%～25%，在过去的20年中，HER2+乳腺癌的治疗发生了巨大变化,HER2单抗、小分子抑制剂等大大改善了HER2阳性乳癌患者的治疗现状，但HER2阳性的乳腺癌的临床实践尚有巨大的治疗需求未得到满足，患者面临着复发和耐药等多重问题。近年来，ADC类药物迅速崛起并在临床上广泛应用。
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FDA接受申请，欧盟验证！
HER2乳腺癌治疗又上新台阶
近日，FDA就接受了 vic-trastuzumab duocarmazine (SYD985) 的生物制剂许可申请 (BLA)，用于治疗 HER2 阳性不可切除的局部晚期或转移性乳腺癌患者。
不仅如此，2022 年 7 月 18 日，欧洲药品管理局 (EMA) 还验证 vic-trastuzumab duocarmazine (SYD985) 的上市许可申请 (MAA)，用于治疗 HER2 阳性不可切除、局部晚期或转移性乳腺癌患者。
两项申请进展均是基于关键 3 期 TULIP 试验的结果，这是一项多中心、开放标签、随机试验，纳入的患者在转移性环境中接受过至少 2 种先前治疗。其中曲妥珠单抗（ duocarmazine ）患者以 2:1 的比例随机分配至 1.2 mg/kg 的静脉曲妥珠单抗 (n = 291)，每 21 天一次，或传统治疗方案 (n = 146)，直至疾病进展或出现不可接受的毒性。传统治疗包括拉帕替尼（Tykerb）加卡培他滨（希罗达）、曲妥珠单抗（赫赛汀）加卡培他滨、曲妥珠单抗加长春瑞滨或曲妥珠单抗加艾日布林。
该研究的主要终点是集中评估的 PFS。
次要终点包括研究者评估的 PFS、总生存期 (OS)、总缓解率 (ORR) 和健康相关生活质量 (HRQoL)。
与传统治疗方案相比，在该患者群体中显著提高了无进展生存期 (PFS)，达到了主要终点。根据研究结果显示，曲妥珠单抗组的中位 PFS 为 7.0 个月（95% CI，5.4-7.2）与 4.9 个月（95% CI，4.0-5.5）（HR，0.64；95% CI，0.49- 0.84；P = .002）；PFS 分别为 6.9 个月（95% CI，6.0-7.2）和 4.6 个月（4.0-5.6）（HR，0.60；95% CI，0.47-0.77；P <0 .001）。
该研究在 2021 年 ESMO 大会上公布的其他结果显示，使用曲妥珠单抗 duocarmazine 的中位 OS 为 20.4 个月（95% CI，18.0-23.7），而医生选择的中位 OS 为 16.3 个月（95% CI，13.4-22.8）治疗（HR，0.83；95% CI，0.62-1.09； P = 0.153）。曲妥珠单抗的 ORR 为 27.8%，而医生选择的 ORR 为 29.5%，临床受益率分别为 38.5% 和 32.2%。
安全性方面，大约一半的患者经历了 3 级或更高级别的治疗相关不良反应 (TRAE)。曲妥珠单抗最常见的 3 级或更高级别 TRAE 是角膜炎 (12.2%)、结膜炎 (5.6%) 和中性粒细胞减少症 (4.9%)。医生选择的最常见的 3 级或更高级别 TRAE 包括中性粒细胞减少症（18.2%）、掌跖感觉迟钝综合征（3.6%）和腹泻（2.2%）。
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T-DM1，开启HER2新篇章
2013年，FDA批准Trastuzumab Emtansine Kadcyla(T-DM1，赫赛莱)上市，用于治疗HER2阳性的转移性乳腺癌患者，成为全球首个获批的单药治疗实体瘤的抗体药物偶联物。2020年1月，国家药品监督管理总局正式批准创新靶向药物赫赛上市。这是中国上市的第一个HER2靶向与化疗偶联的ADC产品。
让T-DM1一炮而红的著名的KATHERINE研究是一项国际多中心Ⅲ期临床研究，共计纳入1486例采用含曲妥珠单抗方案进行新辅助治疗后non-pCR的HER2阳性乳腺癌患者，这部分患者有多数单独应用曲妥珠单抗，少部分患者应用曲妥珠单抗+帕妥珠单抗。入组患者1:1随机入组，分别接受T-DM1或曲妥珠单抗治疗。研究的主要终点是iDFS。全球ITT人群中，两组3年iDFS分别为88.3%和77.0%，绝对差异为11.3%，T-DM1组疾病复发、死亡风险较曲妥珠单抗组降低50%（HR 0.50；95%CI 0.39 ~ 0.64；P ＜ 0.001 ）。
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ASCO指南更新，T-DXd为标准治疗选择！
“老熟人”HER2-ADC DS-8201（trastuzumab deruxtecan，T-DXd）在不久前闭幕的2022年美国临床肿瘤学会（ASCO）上展示了骄人战绩。
2022年6月21日，NCCN V4版乳腺癌指南将T-DXd正式作为HER2低表达人群的治疗推荐（1类证据）；就在最近ASCO官网还发布HER2阴性乳腺癌指南更新说明：HER2 IHC 1+ 或 2+ 和 ISH 阴性的转移性乳腺癌患者，既往至少接受过一次转移性疾病化疗，如果 HR+ 对内分泌治疗无效，则应给予曲妥珠单抗 deruxtecan 治疗。这一快速推荐为使用曲妥珠单抗 deruxtecan 提供了及时的指导！
该指南全文将于近期发表于临床肿瘤学杂志（JCO），找药宝典将持续为您报道~
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维迪西妥单抗最新ASCO数据
HER2型尿路上皮癌PFS达9.2个月！
RC48-C014是一项Ib/II期研究者发起的临床研究(IIT)，用于评估RC48-ADC(DV)联合toripalimab在la/mUC中的安全性和疗效。
截至2022年4月22日，本研究的RP2D为 RC48-ADC 2mg/kg+JS001 3mg/kg，剂量递增期入组6例患者，剂量扩展期入组35例患者。截至2022年4月22日，39例至少有两次肿瘤评估的患者中，cORR为71.8% (95%CI: 55.1, 85)，包括3例CR(7.7%)，25例PR(64.1%); DCR为92.3% (95%CI: 79.1, 98.4)。一线cORR 为73.9%,六个亚组HER2 IHC(2 + /3 +) PD-L1 (+)，HER2 IHC (2 + /3 +) PD-L1 (-)， HER2 IHC (1+) PD-L1 (+)，HER2 IHC (1+)PD-L1 (-)，HER2 IHC (0) PD-L1 (+), HER2 IHC (0) PD-L1(-)的cORR分别为85.7%,86.7%,50%,60%,0%和50%。总体mPFS 为 9.2 个月，mOS未达到。
CDH6靶点新进展，DS-6000注入新鲜活力！
DS-6000是基于第一三共的DXd技术平台开发的ADC，其安全性有效数据为ADC发展注入新力量！
在20例可评估的患者中有6例取得PR，其中5例OVC患者，ORR为35.7%（现有末线疗法仅10%左右）；1例RCC患者，ORR为16.7%。6例PR的患者中，3例患者剂量为9.6mg/kg，但该剂量下不良反应比较严重，患者的生存获益可能因此受到限制。
乳癌新靶点HER3诞生，ADC药物再展神威！
本次ASCO大会上公布了HER3-DXd I/II期研究 U31402-A-J101 的研究结果，旨在评估HER3-TDXd在HER3表达的转移性乳腺癌中的疗效和安全性。
截至 2021 年 8 月 16 日，研究中位持续时间为 31.9 个月，HER3-DXd 中位治疗持续时间为 5.9 个月 (范围，0.7-30.6)。该研究纳入182例患者，其中包括HER3高表达和低表达的HR+/HER2-乳腺癌（n=113）、HER3高表达TNBC（n=53）和HER2+乳腺癌（n=14）。目前，多数患者已经终止治疗。研究中，患者终止治疗的首要原因主要是疾病进展（73.1%），因AE和死亡终止的患者比例分别为8.2%和1.6%。
有效性数据显示，HR+/HER2-、HER3高表达TNBC和HER2阳性乳腺癌患者的客观缓解率（ORR）分别为30.1%、22.6%和42.9%，疾病控制率（DCR）为7.2%、5.9%和8.3%，治疗响应程度全部为PR。三个亚组中，mDOR分别为7.2个月、5.9个月和8.3个月；mPFS为7.4个月、5.5个月和11.0个月；mOS为14.6个月、14.6个月和19.5个月。
安全性方面，130 名患者 (71.4%) 患者出现 ≥3 级 AE，最常见是骨髓抑制相关不良反应其中中性粒细胞计数减少（39.6%）、血小板计数减少（30.8%）、贫血（18.7%）和白细胞计数减少（18.1%），另外 12 名患者 (6.6%) 出现治疗相关的间质性肺炎。
研究表明，Patritumab deruxtecan 在多线治疗后、HER3表达的乳腺癌患者中显示出临床意义，在 HR+/HER2- 和 HER2+ MBC 以及 TNBC 各亚型中均显示出持久的抗肿瘤活性，且安全性可控，患者对治疗表现出足够耐受。HER3-dxd对不同类型转移性乳腺癌治疗的研究仍在进行中，研究者也将更关注于与其疗效相关的生物标志物。
SG将无进展生存期PFS延长1.5个月
TROPiCS-02研究的入组标准为HR+/HER2-不可切除的局部晚期或MBC，ECOG表现状态为0或1，经2-4线化疗的MBC的成年患者；如果患者在（新）辅助治疗后12个月内疾病进展，则该MBC患者经1线治疗也可入组。在任何情况下，入组患者必须至少接受过1种紫杉类药物、1种CDK4/6抑制剂和一种内分泌治疗。患者随机（1:1）入组，接受SG（10 mg/kg IV，第1和 8天，每21天一次）或TPC（卡培他滨、艾力布林、长春瑞滨或吉西他滨），直至出现疾病进展或无法耐受的毒性。根据实体瘤疗效评价标准（RECIST 1.1），主要研究终点为盲法独立评审委员会评估的PFS，关键次要研究终点为OS。
截至2022年1月3日，共纳入SG组272例和TPC组271例患者。两组患者特征相似（MBC的中位化疗线数为3[0-8]；95%患者内脏转移，86%患者针对MBC的内分泌治疗时间≥6个月，针对MBC的CDK4/6抑制剂治疗时间≤12个月和> 12个月的比例分别为60%和38%）。
结果显示：SG可改善中位PFS （5.5 vs 4.0个月；HR，0.66；95%CI，0.53-0.83；P= 0.0003）；6个月和12个月的PFS率分别为46% vs 30%和21% vs 7%。在OS方面，SG组显示了数值上差异但未显示统计学差异（13.9 vs 12.3个月；HR，0.84；P=0.143）。SG组的ORR（21% vs 14%）和临床获益率（34% vs 22%）高于TPC组，中位缓解持续时间分别为7.4个月vs 5.6个月。
总体而言，74% vs 60%的患者（SG vs TPC）发生≥3级治疗紧急不良事件（AEs）；中性粒细胞减少（51% vs 39%）和腹泻（10% vs 1%）最常见。导致SG停药的AEs比TPC低（6%比4%）。SG组有1例患者发生治疗相关死亡，TPC组没有。
与单药化疗相比，SG具有统计学上显著的，且有临床意义的PFS获益，但实际上在业内这个差异是微小的，低于行业预期，与化疗相比，SG仅将PFS仅延长了1.5个月。
参考资料：
https://www.onclive.com/view/fda-accepts-bla-for-trastuzumab-duocarmazine-for-advanced-her2-breast-cancer
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