真实世界的泛癌分析：预测TMB-H实体瘤患者对抗PD-（L）1治疗的反应

背景：肿瘤突变负荷（TMB）是预测不同癌症类型对抗PD-L1治疗反应的重要生物标志物。TruSight 肿瘤学 500 （TSO500） 目前在全球范围内用作 TMB 的常规检测。

方法：2019 年-2021 年期间，1744 名癌症患者在三星医疗中心接受了 TSO500 检测，作为真实世界临床实践的一部分，426 名患者接受了抗 PD-（L）1 治疗，分析了TMB与抗PD-（L）1临床结局的相关性。采用数字空间分析（DSP）研究肿瘤免疫环境对高TMB（TMB-H）患者抗PD-（L）1治疗反应的影响（n=8）。

结果：TMB-H（≥10个突变（mt）/兆碱基（Mb））的发生率为14.7%（n=257）。在TMB-H患者中，最常见的癌症类型是结直肠癌（n=108，42.0%），其次是胃癌（GC; n = 49，19.1%），膀胱癌（n=21，8.2%），胆管癌（n = 21，8.2%），非小细胞肺癌（n = 17，6.6%），黑色素瘤（n = 8，3.1%），胆囊癌（GBC n=7，2.7%）和其他（n = 26，10.1%）。与低TMB（TMB-L）（<10 mt/Mb）患者相比，TMB-H患者中GC（71.4% vs 25.8%）、GBC（50.0% vs 12.5%）、头颈癌（50.0% vs 11.1%）和黑色素瘤（71.4% vs 50.7%）患者对抗PD-（L）1治疗的反应率显著更高。

TMB≥16 mt/Mb患者的额外分析表明，与TMB-L患者相比，抗PD-（L）1治疗后的生存期延长（未达到418天，p=0.03）。TMB≥16 mt/Mb与微卫星状态和PD-L1表达谱相结合的益处更大。在TMB-H患者中，那些对抗PD-L1治疗有反应的患者在DSP分析期间具有大量浸润肿瘤区域的活性免疫细胞。与无应答组相比，应答组中观察到自然杀伤细胞（p=0.04）、细胞毒性T细胞（p<0.01）、记忆T细胞（p<0.01）、幼稚记忆T淋巴细胞（p<0.01）和与T细胞增殖相关的蛋白质（p<0.01）。相反，在无应答组中，耗尽的T细胞和M2巨噬细胞计数增加。

结论：通过TSO500测定分析TMB状态的总体发生率，在14.7%的泛癌人群中观察到TMB-H。在真实世界中，由靶向测序小组鉴定的TMB-H似乎可以预测对抗PD-（L）1治疗的反应，特别是在肿瘤区域富含较高比例的免疫细胞的患者中。

参考文献：

Jung J, Heo YJ, Park S. 2023. High tumor mutational burden predicts favorable response to anti-PD-(L)1 therapy in patients with solid tumor: a real-world pan-tumor analysis. J Immunother Cancer 11.