案例分析：什么样的药才是好药？从氨溴索看药品质量！
2018-10-24 佚名 医师报
药品质量可谓是药剂科医生最为关注的话题了，因为药品质量一旦出问题就是大事，会造成严重的后果。比如2006年5月的齐二药事件，因使用假冒药用辅料二甘醇代替丙二醇，生产亮菌甲素注射液，导致8省份11名患者死亡；还有同年8月的欣弗事件，由于公司违反规定，没有按批准的工艺参数灭菌，无菌检查和热原检查也不符合规定，进而导致80多人出现了不良反应、6人死亡。可见，药品质量安全问题不容忽视！
药品质量可谓是药剂科医生最为关注的话题了，因为药品质量一旦出问题就是大事，会造成严重的后果。比如2006年5月的齐二药事件，因使用假冒药用辅料二甘醇代替丙二醇，生产亮菌甲素注射液，导致8省份11名患者死亡；还有同年8月的欣弗事件，由于公司违反规定，没有按批准的工艺参数灭菌，无菌检查和热原检查也不符合规定，进而导致80多人出现了不良反应、6人死亡。可见，药品质量安全问题不容忽视！
那么什么样的药品才算是具有高质量？首先就是要满足药品质量的三大基本要求：稳定性、有效性和安全性。作为呼吸科、外科、ICU等多个科室的常用药品，盐酸氨溴索注射剂是药剂科医生最常见的药物之一，除了已上市20周年的原研药沐舒坦水针剂外，还有许多不同厂家生产的药品。这些药品的质量是否一致？影响药品质量的因素又有哪些？如何才能生产出高质量的药品？让我们以此为案例进行分析。
一、科学的处方设计
1. 水针剂缓冲盐体系增加药品稳定性
一项研究根据盐酸氨溴索注射液临床用药情况，以磷酸缓冲液（PBS）模拟血液的pH环境，分别考察了不同厂家的盐酸氨溴索注射液不同剂量下在4种常用输液配伍后的稳定性：A（沐舒坦）、B（水剂）、C（粉剂1）和D（粉剂2）[1]。
结果显示，从60mg/100ml到480mg/100ml下，水针剂用药稳定性优于粉针剂。对不同产品的处方分析表明：水针剂中均含有缓冲盐，而粉针剂处方中除主药外仅仅含有甘露醇，不具有缓冲能力；产品的处方组成的差异性对于药物的稳定性具有一定程度的影响。
缓冲盐体系还具有增加pH稳定性的作用。研究显示，盐酸氨溴索原料药溶液与一定体积的pH7.4 PBS混合时，局部出现乳白色沉淀，溶液变浑浊，摇匀后沉淀消失；随着PBS的用量进一步增大，析出大量乳白色沉淀，摇匀后沉淀未消失，溶液仍浑浊。而沐舒坦溶液与pH7.4 PBS混合时，始终没有发现溶液浑浊现象，溶液保持澄清，未出现沉淀。
而且，沐舒坦对于pH变化的稳定性强于盐酸氨溴索原料药。盐酸氨溴索原料药溶液与一定体积的pH7.4的PBS混合后，药物含量降低约12%；而沐舒坦溶液含量却没有明显的变化。
沐舒坦在高温和强光下的药物稳定性也显著强于盐酸氨溴索原料药水溶液。一项实验将两者放置在高温和强光环境下，并在第10天测定有关物质含量。结果发现，沐舒坦含量没有显著性变化（P>0.05），有关物质的量显著低于盐酸氨溴索原料药水溶液组（P<0.05）；原料药的水溶液经强光照射10天后溶液颜色明显变深，进一步直观地说明盐酸氨溴索水溶液的光稳定性远低于含有缓冲体系的沐舒坦组。
由此可见，缓冲盐体系的存在增加了药物的光照稳定性、PH稳定性及其在体内的稳定性，水针剂注射液在用药稳定性方面表现更好。沐舒坦在强光条件下药物稳定性显著强于盐酸氨溴索原料药水溶液。
2. 沐舒坦低中高剂量下有效性均最高
为了更深层次地评价盐酸氨溴索制剂的内在质量差异性，一项实验比较了三种剂量的四种盐酸氨溴索注射剂在比格犬体内的药物动力学参数。
结果显示，无论在低剂量、中剂量还是高剂量条件下，沐舒坦AUC均高于其他盐酸氨溴索。尤其是在高剂量下，水针剂的绝对生物利用度明显高于粉针剂。四种盐酸氨溴索制剂的AUC(0-∞)随剂量增加呈现非线性增加的趋势，表明该药物体内动力学可能为非线性药物动力学过程。
- 低剂量（3mg/kg）组，B、C、D组相对于沐舒坦的平均曲线下面积（AUC）之比分别为98.16%、97.76% 、 87.29%，其中D组AUC明显降低约13%；
- 中剂量组（12mg/kg），B、C、D组相对于沐舒坦的平均AUC之比分别为95.73%、 95.94% 、 88.48%，其中D组AUC降低约13%，B组与C组降低约4%；
- 高剂量组（48mg/kg），B、C、D组相对于沐舒坦的平均AUC之比分别为94.07%、 89.50% 、 83.41%，其中D组AUC降低约17%，C组降低约10%。
3. 沐舒坦不溶性微粒最少 安全性最高
一项实验通过建立微循环的动物模型，考察了不同厂家的注射液中不溶性微粒数量的差异性对微循环功能[2]以及不良反应[3]的影响。
结果显示，四个厂家产品中不溶性微粒数量具有显著性的差别（P<0.05）。其中沐舒坦中不溶性微粒数量最少，然后从低到高依次为B、C、D，粉针剂组中的不溶性微粒数量显著多于水针剂组。
进一步研究发现，不溶性微粒对微循环功能的影响与不溶性微粒成正比关系，整体粉针剂表现强于水针剂。其中，沐舒坦对正常大鼠长肠系膜微循环基本无影响，对肢体缺血再灌注大鼠的影响也最小。
在不良反应方面，不溶性微粒对机体造成的损伤呈现一定剂量依赖关系，即随着剂量的增加，机体损伤愈严重。 粉针剂组对炎症相关指标血清NO水平的影响显著高于水针剂组，仅沐舒坦低剂量组对NO无显著影响。
在氧化应激相关指标方面，在血清和肺匀浆中，高剂量条件下，粉针剂组MDA含量显著性增高。沐舒坦高低剂量组的血清和肺匀浆SOD活性均无显著性降低，而其他各组（不包括B制剂低剂量组）血清SOD活性均显著性降低，D制剂高低剂量组的肺匀浆SOD水平均显著性降低，表明有一定的氧化应激损伤。
此外，在组织病理学方面，肺部病理切片的形态学观察结果进一步证实了注射剂中的不溶性微粒对肺部的损伤是较为严重的，尤其是制剂中不溶性微粒数量较多的粉针剂组表现的更为明显。尾静脉组织切片结果则证实不溶性微粒的确在一定程度上促使静脉炎产生并加重其损伤。
由此，可以得出一个结论，对注射剂中的不溶性微粒尤其是粒径小的微粒一定要进行严格的控制。而实验也证明了注射剂中的不溶性微粒尤其是粒径小的颗粒微粒对机体的损伤是不容忽视的。
二、优异的生产工艺
沐舒坦为什么表现出更高的药品质量？除了上述卓越的处方设计外，生产工艺方面的影响也不容忽视。一方面，沐舒坦在西班牙生产，遵循比中国药典标准更高的欧洲质量控制标准。另一方面，沐舒坦采用先进的颗粒检测SD技术，检测效率和准确度更高，而且能够降低药液杂质，控制粒子直径 < 0.1微米，降低用药风险。
此外，在包装上，沐舒坦使用优质的茶色安瓿瓶，具有pH值稳定、密封性好、防光照、防渗漏等优势；在使用上，沐舒坦采用全悬式开瓶，能够降低破损率，有效防止了因安瓿破碎导致玻璃残渣对人身造成的风险，使用更加安全。
三、启示：高质量源于科学的处方设计及优异的生产工艺
以上沐舒坦模型案例告诉我们：在药物制剂处方和工艺研究中，需要全面系统地对影响药物质量的各个因素进行分析和评价，选择合理的试验设计方法获得药物制剂最全面准确的信息，这对于制剂的研究非常重要。可以说，科学的处方设计及优异的生产工艺保证了沐舒坦原研药物质量品质。沐舒坦符合“质量源于设计”（Quality by Design）的制剂研发理念。
“质量源于设计”强调通过设计来提高产品的质量，是基于对产品和工艺的了解基础上，符合药品监管法规的要求下，生产出符合质量要求的产品。据美国FDA估算，由于设计缺陷导致的产品召回占召回总量的40%！
近年来，该理念越来越受到重视。2013年1月起，美国食品药品监督监管局（FDA）要求仿制药的开发与生产采用“质量源于设计”理念；中国药典2015年版的编制也充分考虑了药品质量标准制定的“质量源于设计”的理念 。
虽然现在国内各种仿制药众多，但不可否认的是，原研药在质量上更具优势。要提高仿制药的一致性，还应借鉴原研产品生产标准，在生产工艺和处方研发的过程中，从源头上控制药品的质量，提高药品标准，保证临床用药安全性。
从1999年至今，沐舒坦水针剂在国内已上市20年，被广泛应用于临床实践，给无数患者带来了获益。然而，它带给我们的不仅仅是一种临床上好用的呼吸系统疾病治疗药物，还有在高质量药品研发上的启示。
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