抗CD20单抗科普：从一代的利妥昔到三代的阿妥珠

大家最熟悉的抗CD20单抗是来自罗氏的利妥昔（商品名: 美罗华），自从问世以来，利妥昔和化疗药物的联用成为了治疗某些特定类型的非霍奇金淋巴瘤的标准方案，但以CD20为靶点的单抗药物远不止利妥昔，只是利妥昔在商业上取得了巨大成功。

以CD20为靶点的抗体药物可以分为三代：第一代利妥昔、替伊莫单抗，鼠源或者嵌合单抗；第二代的奥法木是人源化单抗以及第三代的阿妥珠单抗（Fc片段经过糖基化修饰），治疗领域也不仅仅局限于非霍奇淋巴瘤，还包括多发性硬化症，免疫性血小板减少症等。

目前我国市场上的抗CD20单抗仅有美罗华，有十几家药企在研发抗CD20单抗，也基本都是利妥昔的生物类似物，国产抗CD20单抗的上市不仅会打破美罗华的垄断局面，预计也会因为其价格优势，逐渐提升抗CD20的渗透率，详情请见下面的深度报告。

1）CD20：B细胞表面蛋白，从前B细胞至成熟B细胞表达

CD20（Cluster of Differentiation 20）是一种跨膜磷蛋白，位于B淋巴细胞表面。B淋巴细胞是由骨髓内多能干细胞分化而成，其发育经过祖B细胞（Pro-B），前B细胞（Pre-B），不成熟B细胞（Immature B）以及成熟B细胞（Mature B） 几个阶段。成熟B细胞被释放至淋巴组织，可继续分化为浆细胞（Plasma Cell）。CD20作为B细胞的表面抗原，出现在前B细胞到成熟B细胞阶段，但是CD20并不表达在造血干细胞，祖B细胞以及成熟的浆细胞上。在人体中，CD20表面抗原是由MS4A1基因编码的。

除在正常B细胞中表达外，CD20还在B细胞来源的淋巴瘤、白血病等的肿瘤细胞表达，以及和涉及免疫疾病和炎症疾病的B细胞中表达，所以CD20抗原成为淋巴癌、白血病和某些自体免疫等疾病治疗的目标靶点。

2）抗CD20单抗和三种作用机制有关：ADCC，CDC以及直接效应

以CD20为靶点的单克隆抗体，简称抗CD20单抗。尽管目前CD20的功能并不完全清楚，但是有证据表明抗CD20单抗杀伤B细胞来源的肿瘤和三种作用机制有关，分别是抗体依赖的细胞毒作用（ADCC，Antibody Dependent Cell Mediated Cytotoxicity），补体依赖的细胞毒作用（CDC, Complement Dependent Cytotoxicity），以及抗体与CD20分子结合引起的直接效应，包括抑制细胞生长，改变细胞周期以及凋亡。

图2：抗CD20单抗作用机制

经过20年的时间，抗CD20单抗发展迅速，目前以CD20为靶点的单抗包括利妥昔单抗（商品名：美罗华）、替伊莫单抗（商品名：泽娃灵）、托西莫单抗（商品名：BEXXAR）、奥法木单抗（商品名：Arzerra）、奥瑞珠单抗（商品名：Ocrevus）以及阿妥珠单抗（商品名：Gazyva）。治疗的领域包括淋巴瘤、白血病和某些自体免疫疾病等。

二、抗CD20单抗的发展历程：从第一代的利妥昔到第三代的阿妥珠

尽管都是以CD20为靶点，但是抗CD20单抗的结构、适应症都有很大的不同，同时，根据人源化程度以及Fc片段修饰，抗CD20单抗可以大致分为三代：第一代主要以利妥昔为代表的嵌合或者鼠源单抗，第二代是以奥法木单抗为代表的人源化单抗，第三代的抗CD20单抗以阿妥珠为代表，其抗体的Fc片段经过了糖基化修饰。

1）第一代抗CD20单抗：利妥昔开创靶向治疗B细胞淋巴瘤的先河

1997年，全球第一个抗CD20单抗罗氏的利妥昔上市，也是全球第一个上市的抗肿瘤单抗，用于治疗复发或者难治的惰性淋巴瘤。

淋巴瘤用来泛指起源于淋巴组织的肿瘤，根据病理分类，分为霍奇金淋巴瘤（Hodgkin's Lymphoma，HL）和非霍奇金淋巴瘤（Non-Hodgkin's Lymphoma，NHL）两种，大约80%-90%的淋巴瘤属于后者。大部分的非霍奇金淋巴瘤属于B细胞淋巴瘤。最常见的NHL是弥漫性大B细胞淋巴瘤（Diffuse Large B Cell Lymphoma, DLBCL）和滤泡性淋巴瘤（Follicular Lymphoma, FL）。DLBCL是一种侵袭性B细胞淋巴瘤，大约30%左右NHL属于该类型；滤泡性淋巴瘤是一种惰性淋巴瘤，大约25%的NHL属于该类型。另外，常见的NHL类型还包括边缘区B细胞淋巴瘤（Marginal Zone B-cell Lymphoma）；小淋巴细胞淋巴瘤（Small lymphocytic lymphoma，SLL）以及套细胞淋巴瘤（Mantle Cell Lymphoma）等。

图3：非霍奇金氏淋巴瘤的分类

利妥昔（商品名：美罗华）属于人鼠嵌合单抗，拥有鼠源的可变区域和人源的恒定区域。利妥昔最早由IDEC Pharmaceuticals（目前属于Biogen公司）研发，1997年在美国上市，2016年全球销售额达到72亿美金，过去五年复合增长率2%，位列全球药品销量第五，利妥昔的美国市场由Biogen和罗氏联合推广。

利妥昔是全球第一个被批准用于治疗非霍奇金淋巴瘤的单克隆抗体，目前获FDA批准的适应症包括非霍奇金淋巴瘤（NHL）,慢性淋巴细胞白血病（CLL）, 类风湿性关节炎（RA）以及Wegener氏肉芽肿(WG)和显微镜多血管炎(MPA)。利妥昔开创了淋巴瘤靶向治疗的先河，在利妥昔问世之前，传统化疗药物一直是治疗淋巴瘤的一线治疗方案。目前，利妥昔和化疗药物CHOP（环磷酰胺、多柔比星、长春新碱、强的松）和CVP（环磷酰胺、长春新碱、强的松）的联用分别成为了弥漫性大B细胞淋巴瘤和滤泡性淋巴瘤的标准治疗方案。

第一代的抗CD20单抗，除了重磅产品利妥昔，还包括鼠源单抗替伊莫单抗（Ibritumomab Tiuxetan）（商品名：泽娃灵），泽娃灵是全球首个放射性标记的单抗，最早由IDEC公司研发，2002年在美国上市，被批准用于难治复发B细胞非霍奇金淋巴瘤的治疗。

泽娃灵为一种用放射性核素铟111（In–111）或钇90（Y–90）标记的抗CD20单抗。携带放射性核素铟111或钇90的抗CD20单克隆抗体注入患者体内后，单克隆抗体会与表达CD20的成熟B细胞和B细胞肿瘤细胞结合，由其携带的放射性核素释放放射线杀死这些细胞。目前泽娃灵被Spectrum Pharmaceuticals , Inc. 收购。2016年销售额约1000万美金。

第一代的抗CD20单抗还包括GSK公司的托西莫单抗（Tositumomab，商品名：Bexxar），鼠源单抗，最初由厂商Corixa研发，之后被GSK购买。和泽娃灵类似，托西莫单抗也是由放射性元素标记的单抗，单抗和放射性分子碘131相连，用于治疗复发性或难治的滤泡或者变形的非霍奇金淋巴瘤。2003年在美国上市，但是在2014年由于其在美国市场的需求大幅度降低，GSK停止其在美国市场的销售。

表1：第一代抗CD20单抗比较

第一代抗CD20单抗属于鼠源单抗或者嵌合单抗，人源化程度不高，部分患者会产生耐药或者不良反应，因此，人源化程度较高的第二代单抗逐渐走入市场。

2）第二代抗CD20单抗：以奥法木单抗为代表的人源化单抗

2009年经过FDA批准，来自Genmab Inc.公司的奥法木单抗（商品名：Arzerra）在美国上市，这也是第一个上市的全人源抗CD20单抗，用于治疗慢性淋巴细胞白血病（CLL）。Arezza最初由葛兰素史克和Genmab联合推广，2016年改由诺华进行推广。2016年，Arezza全球销量5700万美金，相比2015年下滑19%, 主要受到强大的竞争对手依鲁替尼（Ibrutinib）的冲击。依鲁替尼2016年被FDA批准用于一线治疗CLL，对于同样致力于CLL领域的奥法木单抗造成了不小的冲击。但是，Genmab公司对于奥法木单抗的前景依然充满信心，目前诺华正在进行奥法木单抗在多发性硬化症（MS）领域的两项三期临床试验，试图拓展其的适应症，有望在2019年看到实验结果。

第二代抗CD20单抗获批上市的还包括罗氏开发的人源化单抗奥瑞珠（商品名：Ocrevus）。奥瑞珠的上市，有着标志性的意义。奥瑞珠是首个在多发性硬化症领域获得突破性疗法的产品，用于治疗复发型多发性硬化症（RRMS）和原发进展型多发性硬化症（PPMS），同时Ocrevus是首个治疗PPMS的药物。2017年3月登陆美国市场。

多发性硬化症是一种中枢神经系统疾病，全球约有250万人受到该疾病影响，并且尚无治愈该疾病的药物。Ocrevus的成功上市，基于其在三项三期临床试验中（OPERA I, OPERA II和ORATORIO）的积极结果。根据数据分析公司Clarivate预测，Ocrevus有望在2021年的销售收入达到33亿美金，成为下一个重磅药物（Blockbuster Drug）。

目前在研的第二代抗CD20单抗，还有维妥珠单抗（Veltuzumab），一种人源化单抗，由Immunomedics公司开发，在研的适应症包括非霍奇金氏淋巴瘤，CLL，免疫性血小板减少症等。2015年，FDA授予维妥珠单抗在免疫性血小板减少症领域孤儿药的资格。

表2：第二代抗CD20单抗比较

资料来源：民生证券研究院整理

第二代抗CD20单抗通过人源化或者全人源改造后，降低了免疫原性，同时减少了不良反应。由于第二代的奥法木单抗的治疗领域目前仅限于CLL，所以在销量上很难和第一代的利妥昔相比，但奥瑞珠单抗在MS领域的优异表现被寄予厚望，有望成为下一个重磅药物。同时，由于第二代的抗CD20的人源化程度提高，抗体的特异性和抗原结合的亲和力有一定的下降，因此，对抗体的Fc段进行改造的第三代抗CD20单抗逐渐走入市场。

3）第三代抗CD20单抗：以阿妥珠单抗为代表，单抗的Fc段被修饰

第三代抗CD20单抗的Fc段经过了糖基化修饰，从而提高了抗体的特异性及与抗原结合的亲和力。目前已经上市的第三代抗CD20单抗是来自罗氏制药的人源化单抗阿妥珠单抗（Obinutuzumab，商品名：Gazyva，又名GA101），2013年获FDA批准上市，2016年全球销售收入1.94亿美金，同比增长52%。

图6：阿妥珠单抗的作用机制

资料来源：Superior outcomes with Gazyva and Treanda combo in indolent Non Hodgkin Lymphoma，民生证券研究院

目前，阿妥珠单抗的适应症包括：1）使用苯丁酸氮芥用于以前未经治疗的慢性淋巴细胞白血病患者的治疗；以及2）联合苯达莫司汀，二线治疗复发性滤泡性淋巴瘤。

由于利妥昔目前面临生物仿制药的挑战，阿妥珠单抗被罗氏寄予厚望，希望能够取代利妥昔单抗，成为新一代的重磅药物。2016年，罗氏公布了Gazyva和利妥昔在滤泡性淋巴瘤领域的头对头三期临床试验结果(Gallium)，试验结果表明对于之前未接受过治疗的滤泡性淋巴瘤患者，Gazyva显著提高患者的PFS（无进展生存期），达到了试验的主要临床终点。但是，在另外的一个三期临床试验中（Goya），在弥漫性大B细胞淋巴瘤领域，Gazyva和利妥昔的头对头比较中，其主要临床终点（Gazyva显著延长先前未经治疗的DLBCL患者的PFS）并没有达到。

所以，知名生物医药网站Fiercepharm提出，尽管面临生物仿制药的冲击，利妥昔可以继续保持强劲的销售势头，有望在2020年依然排在全球药物销量前20名，同时Gazyva有望达到17亿美金的峰值销售额。

尽管抗CD20单抗已经发展到了第三代，由于后续产品并没有在B细胞淋巴瘤最大的子领域DLBCL中获得突破，所以在销量上来看，利妥昔的销量一直远高于其他抗CD20单抗。

目前在研的第三代抗CD20单抗，还包括：TG therapeutics 研发的Ublituximab（TG-101）和Mentrik Biotech研发的Ocaratuzumab （AME-133v）。

表3：第三代抗CD20单抗比较

目前，我国抗CD20单抗申报的有十几家，包括复宏汉霖（复星医药子公司），信达生物，海正药业，丽珠集团，华兰生物，嘉和生物，苏州金盟（信立泰子公司）等。

表4：部分在申报的抗CD20单抗情况

资料来源：CDE官网

目前，信达生物的人鼠嵌合抗CD20单抗是利妥昔的生物类似物，目前正在进行和美罗华的三期疗效对比临床研究。海正药业的抗CD20单抗正处于临床二期。嘉和生物和华兰生物的抗CD20单抗刚进入临床研究。