延长吉非替尼或厄洛替尼给药间隔时间治疗肺腺癌12例

吉非替尼和厄洛替尼均为EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKI），在EGFR突变的非小细胞肺癌的治疗中显示出良好效果，即使是化疗过的患者，OS可达22.8个月和24.5个月研究证实高于吉非替尼的标准剂量给药并没有增加疗效和生存获益。那么低剂量给药是否会影响疗效和生存呢？目前已经有多个研究涉及低量给药问题。有研究显示肿瘤组织内吉非昔尼的浓度较血清中高40倍。提较低剂量就可能达到抑制肿瘤的效果韩国研究者报道了23例减量使用吉非替尼治疗EGFR突变的非小细胞肺癌的结果结果显示，与标准剂量比较，生存期没有差异。低剂量吉非替尼组的PFS和OS不劣于标准剂量组不管是吉非替尼还是厄洛替尼，减量使用与标准剂量比较ORR、DCR、PFS和OS均无差异特别是体表面积较小的患者低剂量治疗是可行的.

吉非替尼的平均清除半衰期为48h.厄洛替尼的中位半衰期为36.2h。有研究对有肝硬化的患者使用吉非替尼时发现两天使用吉非替尼1次药物代谢动力学与每天1次者相似。提示每2天1次吉非替尼是可行的吉非替尼的中位血浆峰浓度在疗效评价为PR的患者中显著低于SD的患者高浓度的吉非替尼与EGFR突变的肺腺癌长期生存无关认为高浓度吉非替尼不是长期生存所必需的。从而推测较低浓度的吉非昔尼就可以维持疗效在本研究中患者采用每2天1次的给药方式，有的患者能够长期稳定。其中2患者每3天使用一次吉非替尼仍较长时间维持疾病稳定。日本也报道了1例使用非常规剂量吉非替尼治疗19外显子缺失突变肺腺癌的患者吉非替尼治疗2个月后由于严重的皮肤毒性而将吉非替尼改为250mg，每2天1次口服，2周后又改为每3天次稳定时间达27个月。有报道对EGFR突变患者每天甚至隔天使用25mg洛替尼均可改善生活质量。EGFR突变的老年或虚弱患者，使用低剂量厄洛替尼是有益的。

本研究中有5例患者改为每2天1次给药后2～4个月就出现了疾病进展进展是否与药物给药频率改变有关不能肯定，也许是由于出现了获得性耐药，由于没有进行再次基因突变情况检测不能确定原因研究发现TKls治疗后获得性耐药的机制具有异质性，有T790M突变、MET扩增和EFR突变丢失等具有多个耐药机制者耐药时间明显早于具有单个耐药机制者。本研究中减量后很快出现进展的患者基本上都是21外显子突变的患者是否基因突变情况不同而减量后获得性耐药的时间也不同有待于进一步的研究。

研究显示，EGFR基因19外显子突变的患者生存时间长。本研究结果提示延长给药间隔时间不一定影响患者疗效和生存因各种原因，特别是治疗期间出现严重副作用又无其他选择的患者可尝试采用每2天1次甚至每3天1次的给药方式。在本研究中改变用药频率后疾病稳定时间较长的基本上均是EGFR基因19外显子突变的患者是否有可以延长给药间隔时间的优势人群或生物学指标有待于进一步研究。