Small：武汉大学张先正/陈巍海团队研究构建工程益生菌纳米系统调控肿瘤细胞外基质和瘤内定植细菌增强胰腺癌化学免疫治疗效果

由于致密的细胞外基质（ECM）引起的药物渗透和肿瘤定植细菌诱导的药物降解，胰腺癌化疗效果不佳。

2024年11月24日，武汉大学张先正、陈巍海共同通讯在Small 在线发表题为“Harnessing the Engineered Probiotic-Nanosystem to Remodulate Tumor Extracellular Matrix and Regulate Tumor-Colonizing Bacteria for Improving Pancreatic Cancer Chemo-Immunotherapy”的研究论文。该研究设计了一种靶向肿瘤的益生菌纳米系统，以调控ECM并特异性调节肿瘤定植细菌，改善胰腺癌的化学免疫治疗效果。

具体来说，载药脂质体通过基质金属蛋白酶-2（MMP-2）反应肽与丁酸梭菌（CB）偶联，构建益生菌-纳米系统。特别是，益生菌纳米系统递送vactosertib（VAC，一种转化生长因子-β1受体抑制剂），沉默活跃的胰腺星状细胞（PSC）以抑制ECM发展，促使ECM降解，为化疗药物和免疫细胞的深入渗透提供机会。随后，益生菌纳米系统将吉西他滨（GEM）有效地输送到肿瘤核心，从而增强化疗效果。值得注意的是，CB可以通过竞争性降低γ-变形菌门的含量和增加肿瘤抑制菌的数量来减轻γ-变形菌门介导的GEM降解，增强GEM的治疗效果。益生菌纳米系统不仅可以增强GEM诱导的胰腺肿瘤免疫原性细胞死亡（ICD），激活抗肿瘤免疫反应，还可以增加效应免疫细胞的肿瘤浸润以增强杀瘤免疫，为胰腺癌的化学免疫治疗提供了有效方法。

胰腺癌是最致命的肿瘤之一，五年生存率不到5%。胰腺肿瘤周围致密的细胞外基质（ECM）严重阻碍了化疗效果。具体来说，致密的ECM会阻碍化疗药物和免疫细胞进入胰腺肿瘤，导致临床反应不佳。特别是，胰腺星状细胞（PSC）在胰腺瘤致密ECM的形成中起着关键作用。通过转化生长因子-β1（TFG-β1）激活PSC分泌过量ECM成分，从而损害药物向胰腺肿瘤的递送功效。为克服这一障碍，部分研究的重点是抑制ECM的表达或通过小分子药物和蛋白酶降解ECM。然而，基于小分子药物/抑制剂的ECM调控总是受到非肿瘤特异性和毒副作用的限制。更糟糕的是，蛋白酶不受控降解ECM可能诱发不良副作用（如肿瘤进展和转移）。因此，必须制定有效的策略来增强抗肿瘤药物在胰腺肿瘤核心的靶向和渗透效果。

越来越多的证据表明，即使化疗药物可以在胰腺肿瘤中蓄积，其治疗效果仍无法满足需求。如吉西他滨是胰腺癌临床治疗的一线药物，可被在肿瘤中定植的γ-变形菌代谢成无活性形式，导致治疗效果不佳。因此，减轻γ-变形菌介导的吉西他滨（GEM）降解在提高胰腺癌化疗效果方面具有巨大潜力。先前的研究表明，抗生素可以非特异性根除几乎所有肿瘤定植细菌，减少GEM的降解。然而，细菌的非选择性消除必然会杀死具有肿瘤抑制功能的益生菌，从而加速胰腺肿瘤的发展，甚至诱导肿瘤转移，导致治疗失败。因此，迫切需要开发一种可以调节ECM以改善GEM在胰腺肿瘤内的渗透和积累，还可以精确抑制肿瘤定植γ-变形菌的生长以防止GEM失活的新策略。幸运的是，具有固有厌氧特性的益生菌在提高药物浓度和在肿瘤组织中的渗透方面显示出应用前景，已广泛作为运输载体，将治疗药物或药剂递送到靶向肿瘤以进行精准治疗。同时，益生菌通过竞争性定植抑制γ-变形菌群生长，从而减少吉西他滨在胰腺肿瘤中的降解。因此，益生菌为克服当前胰腺癌化疗的挑战提供了机会。

图1 工程益生菌纳米系统的制备和化学免疫治疗机制示意图（摘自Small）

该研究建了一种靶向肿瘤的益生菌纳米系统，以重塑ECM并抑制肿瘤定植细菌，增强针对胰腺癌的化学免疫治疗。基质金属蛋白酶-2（MMP-2）响应性肽（DC7：D-Asp-Pro-Leu-Gly-Val-Arg-Cys）具有巯基末端，与表面含有马来酰亚胺的载药脂质体偶联。随后，通过EDC/NHS反应将修饰的脂质体与丁酸梭菌（CB）偶联，构建益生菌纳米系统。最初，工程益生菌纳米系统（CD@V）用于递送vactosertib（VAC）以沉默胰腺星状细胞（PSC），促使ECM的关键成分（如纤维蛋白原和胶原蛋白-I）显著减少，促进免疫细胞和化疗药物的渗透。随后，另一种益生菌纳米系统（CD@G）可以将GEM递送到胰腺肿瘤核心，显著增强GEM的治疗效果，导致胰腺肿瘤的严重免疫原性细胞死亡（ICD）。更重要的是，工程化的益生菌-纳米系统可以抑制γ-变形菌的生长，改善γ-变形菌介导的GEM降解并提高化疗药物的生物利用度。随着工程益生菌纳米系统的治疗，胰腺肿瘤中抑制性免疫细胞的浸润显著增强，将免疫抑制性胰腺肿瘤转化为免疫刺激性胰腺肿瘤，改善胰腺癌化学免疫治疗效果。该研究提供了利用工程益生菌来提高GEM介导的化学免疫疗法对胰腺癌的治疗效果的新方法。

参考消息：

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/smll.202406837