治肝防癌，一生一试：预防肝癌术后复发值得一试
2018-10-31 孙长宇 中国医学论坛报
2007年体检时发现HBsAg阳性，查肝功正常，不伴纳差、乏力等症状。未治疗，定期复查。2012年复查肝功能异常，给予抗病毒药物阿德福韦酯，服用3年经医生同意停药，停药后定期复查肝功能及HBV DNA、甲胎蛋白（AFP）均正常。2016年3月以“慢乙肝，肝癌（HCC）”入院治疗。
病史资料
武某，男，58岁
肝癌家族史
2007年体检时发现HBsAg阳性，查肝功正常，不伴纳差、乏力等症状。未治疗，定期复查。2012年复查肝功能异常，给予抗病毒药物阿德福韦酯，服用3年经医生同意停药，停药后定期复查肝功能及HBV DNA、甲胎蛋白（AFP）均正常。2016年3月以“慢乙肝，肝癌（HCC）”入院治疗。
家族史：肝癌家族史。
入院检查
血清学：HBsAg 3.02 ng/ml（0~0.2），HBsAb 0.27 mIU/ml（0~10），HBeAg：1.5 Ncu/ml（0~0.6），HBeAb 1.35 Ncu/ml（0~1），HBcAb ≥14.91 IU/ml（0~0.9）。
病毒学：HBV DNA 5.0×102 IU/ml。
生化学：白细胞（WBC）4.2×109/L，红细胞（RBC）4.05×1012/L，血小板（PLT）140×109/L，甲胎蛋白（AFP）2.61 ng/ml。
影像学：3.0磁共振平扫加增强。
1、慢性乙型肝炎；2、HCC。
治疗方案选择的思考
患者有肝癌家族史且已做过射频消融手术，治疗期望是预防HCC术后复发。考虑到PegIFN具有多种生物活性，兼具抗病毒、免疫调节、抗肿瘤的作用，且患者目前处于HCC术后，因而可尝试使用聚乙二醇干扰素是（PegIFN）进行治疗。
从各项指标来看，虽然患者不是PegIFNα-2a（派罗欣）的优势患者（HBeAg未清除，HBV DNA未阴性），但是基于“一生一试”的尝试，建议使用PegIFNα-2a 180 μg单药治疗48周，观察HBeAg转换以及HBsAg的下降情况，判断是否能安全停药。
给药方案
PegIFNα-2a 180 μg qw
Peg-IFN具有多种生物活性，兼具抗病毒、免疫调节、抗肿瘤的作用。在体外动物细胞模型中所开展的研究提示，IFN 对肿瘤细胞和非肿瘤细胞都具有抑制生长和抗增殖作用；在动物模型及体外细胞模型研究也表明，Peg-IFN-α2a可抑制肝癌细胞增殖；Peg-IFN-α2a的抗肿瘤、抗病毒、抑制炎症作用是治疗乙肝和降低肝癌发生风险的共同机制。
Liang KH等进行的一项队列研究纳入330例CHB患者（未发生HCC），分别接受PegIFN和NAs治疗，结果表明，与核苷类似物（NAs）相比，PegIFN治疗5年HCC累计发生率显著低于NAs（P=0.011），提示PEG-IFN可预防HCC。
图1 PegIFN治疗能更显著降低HCC发生率
多年来，IFN预防HBV相关肝癌术后复发作用已获专家认可。以干扰素和肝细胞癌为关键词在Pubmed上检索，有3767篇文献，以干扰素、肝细胞癌和复发为关键词在Pubmed上检索，有417篇文献。HBV/HCV相关性HCC抗病毒治疗专家共识指出，IFN-α对预防HCC根治性治疗后的复发有一定作用，HBV相关性HCC患者根治术后应用IFN-α可降低HCC的复发率，有助于提高患者的生存率。
2015年版慢性乙型肝炎防治指南对慢乙肝的治疗目标提出了基本的、满意的和理想的终点，基本的终点为如无法获得停药后持续应答，抗病毒治疗期间长期维持病毒学应答（HBV DNA检测不到）；满意的终点为HBeAg阳性患者，停药后获得持续的应答并伴有HBeAg血清学转换；停药后获得持久的HBsAg消失则是理想的治疗终点。
由此可见，停药后持久应答、不复发是实现理想/满意终点的必要条件。
OSST多中心随机对照研究表明，对于长期服用恩替卡韦治疗而没有获得HBeAg血清学转换的慢乙肝患者，采用恩替卡韦与PegIFNα-2a联合/序贯治疗（短暂联合8周后即转为单用长效干扰素PegIFNα-2a治疗，总疗程48周）在48周时可获得更高的HBeAg转换率和HBsAg阴转率（37.5%），是继续单用恩替卡韦治疗的3倍（10.5%）。62例患者完成48周PegIFNα-2a治疗，并接受48周随访。观察显示，停药后48周HBeAg转换率持续增加，持久应答率超60%（图2），达到满意的治疗终点。
图2 NAs经治优势人群序贯PegIFNα-2a可获得3倍以上持久HBeAg转换，达到满意的治疗终点
同样，New switch研究是一项以HBsAg清除为目标，即以临床治愈为目的而设计的研究。研究纳入经过NAs治疗1~3年实现部分应答（应答定义为HBV DNA<200 IU/ml和HBeAg转阴）的HBeAg阳性CHB患者，随机分配给予PegIFNα-2a治疗48周或者96周（前12周联合NAs治疗）。
PEG-IFNα-2a治疗停止后随访监测48周，在NAs经治优势人群中，序贯PegIFNα-2a治疗实现了超过30%的HBsAg清除，获得临床治愈机会。
图3 New switch研究：NAs经治优势人群序贯PegIFNα-2a治疗，获得临床治愈机会
治疗过程
HCC术后基线指标：HBsAg 3.02 ng/ml（0~0.2），HBeAg 1.5 Ncu/ml（0-0.6），HBV DNA 5.0×102 IU/ml。
2016年3月27日开始使用长效干扰素。在治疗过程（表，图4）中，患者HBeAg下降迅速，治疗至４个半月（18周）HBeAg清除，9个月出现抗HBeAg，HBsAg清除。
影像学显示（图5~7），与老片对比，每次的病变范围都较前缩小，且未见明显动脉期供血。
表 治疗过程中指标变化
图4 HBsAg和HBeAg的改变情况（治疗48周）
图5第1周MRI
图6 第36周 MRI
图7第108周MRI
HBV/HCV相关性HCC抗病毒治疗专家共识中的建议9对于HBV相关性HCC的患者Peg-IFN应用策略指出，对于HBV相关性HCC的患者，接受手术、介入、消融等综合治疗后，若无IFNα使用禁忌，建议可选用IFNα（包括PegIFNα）作为辅助治疗，以期减少、预防肝癌术后复发的可能。
停药后随访结果
患者停药后随访半年，血清学各指标处于低水平，肝功能基本稳定，HBV DNA持续阴性。影像学显示，与老片对比，每次病变范围均较前缩小，未见明显动脉期供血。治疗过程中患者无明显的异常情况。在治疗初期，患者曾出现发热、服用布洛芬，无其他异常情况，未影响治疗。
小结
PEG-IFNα-2a可有效降低HCC术后复发风险。非干扰素优势患者可以尝试PEG-IFNα-2a治疗，有望实现临床治愈。足量足疗程，巩固治疗24周，可实现持久的HBeAg血清学转换及HBsAg清除，实现临床治愈。
专家简介
孙长宇教授
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