Blood Cancer J：CAR-T治疗非霍奇金淋巴瘤的治疗相关髓系肿瘤

CAR-T治疗相关髓系肿瘤

治疗相关髓系肿瘤 (Therapy-related myeloid neoplasms，t-MN) 与TP53高危特征相关，包括复杂核型 (CK)、单体核型 (MK) 和致病性变异 (PV)，t-MN后的生存期通常不足1年。传统认为t-MN的发生与暴露于DNA损伤剂（如烷化剂和辐射）有关，多发生于暴露后5-7年，最近则发现暴露于新型模式，如聚 ADP 核糖聚合酶 (PARP) 抑制剂和肽受体放射性核素治疗 (PRRT)也与t-MN的发生相关。

非霍奇金淋巴瘤（NHL）是最常见的原发性恶性肿瘤之一，也与发生t-MN的风险相关。在一系列接受自体干细胞移植 (SCT) 的NHL患者中，t-MN的10年发生率为6%。高龄、接受过更多线治疗和使用全身照射作为预处理方案的一部分均与t-MN风险较高相关。

虽然在NHL中进行的CAR-T关键研究未报告发生第二原发性恶性肿瘤，包括T-MN，但近几年新英格兰杂志报道提示，t-MN发生的中位时间为3-6个月。然而尚无学者对CAR-T后t-MN及其结局进行系统研究。

基于此，梅奥诊所Mithun Vinod Shah教授等分析了在梅奥诊所接受商业化CAR-T的非霍奇金淋巴瘤患者发生t-MN的患者的特征和结局，并与SCT后发生t-MN的患者的结局进行了比较。研究结果近日发表于《Blood Cancer Journal》。

研究方法

作者回顾性分析了梅奥诊所2018年01月01日至2021年12月31日期间所有经组织学证实的大B细胞淋巴瘤患者，包括弥漫性大 B 细胞淋巴瘤 (DLBCL)、原发性纵隔B细胞淋巴瘤和转化的滤泡性淋巴瘤 (FL)，使用市售嵌合抗原受体 (CAR)T 细胞治疗并后续发生世界卫生组织定义的治疗相关髓系肿瘤 (T-MN)；作者还分析了所有接受干细胞移植 (SCT) 并发生t-MN的NHL患者。作者计算了从NHL诊断至t-MN的已知DNA损伤药物的治疗线数和累积剂量，包括SCT和CAR-T（如适用）。

所有患者在CAR-T前和t-MN诊断时接受骨髓评估。t-MN的诊断包括使用髓系肿瘤中常见突变的42个基因进行细胞遗传学和二代测序 (NGS) 分析。

使用美国移植和细胞治疗学会细胞因子释放综合征和免疫效应细胞相关神经毒性共识分级标准评估细胞因子释放综合征和神经毒性，使用恶性淋巴瘤国际工作组缓解标准评估CAR-T后第+ 30天和第+ 90天的缓解情况。

分别使用Kruskal-Wallis和Fisher精确检验比较连续变量和分类变量。计算从 CAR-T细胞输注至发生t-MN（以其他原因死亡作为竞争风险）的t-MN累积发生率。无髓系肿瘤生存期（Myeloid neoplasm-free survival）计算为从首次干预（NHL首次治疗日期）或第0天（SCT或CAR-T，如适用）至发生T-MN（如适用）的时间。在SCT后接受CAR-T的患者亚组中，使用第0天（SCT为第0天）进行生存分析。使用 Kaplan-Meier 方法估计从 t-MN 诊断至死亡或末次随访（以先发生者为准）的总生存期。

研究结果

研究期间共189例患者在梅奥诊所接受了市售CAR-T（93%为axicabtagene ciloleucel、4%为brexucabtagene autoleucel、2%为tisagenlecleucel、1%为lisocabtagene maraleucel）治疗复发性/难治性NHL。共10例 (5.3%) 发生t-MN，其中5例 (50%) 既往接受过自体SCT，而其余 (50%) 未接受移植。在同时接受SCT和CAR-T的患者中，从SCT至CAR-T的中位时间间隔为9.8个月，CAR-T第0天至T-MN诊断的中位间隔时间为9.1个月，其中6例 (60%) 患者是在CAR-T后1年内发生T-MN，在可获得完整随访的120例患者中， T-MN的1年和2年累积发生率 (CI) 分别为5%和11%（图1A）。

CAR-t 后发生 t-MN 的患者的临床和实验室特征见补充表1。CAR-T前所有患者均接受骨髓穿刺和活检。在 CAR-T前骨髓评估时的中位血红蛋白为9.9 g/dL，白细胞 (WBC) 计数为3.5 × 109/L，中性粒细胞绝对计数 (ANC) 为2.2 × 109/L，血小板计数为115 × 109/L。CAR-T前骨髓进行形态学审查时未发现t-MN具有形态学诊断特征。对3例患者中使用CAR-T前骨髓样本回顾性进行NGS，所有3例患者均携带致病性变异：患者#1251携带DNMT3A，患者#1724携带DNMT3A，患者#2035携带TP53。

发生t-NM的所有患者均接受氟达拉滨和环磷酰胺清淋化疗，随后输注axicabtagene ciloleucel。细胞因子释放综合征 (CRS)、神经毒性和第+30天和第+90天的缓解率见补充表1。第+ 30天时中位血红蛋白、WBC、ANC和血小板计数分别为8.3、2、1.3和33.5，第+ 100天时分别为8.55、2.55、1.5和41.5(IQR 27-78.5)（图1B）。

t-MN诊断时中位年龄为66.2岁，其中70%为女性（补充表2）。8例 (80%) 患者为t-MDS，而20%为t-AML。t-MN诊断时的CBC参数与第+ 30/+90天无差异：血红蛋白8.8、WBC 2、ANC 0.7和血小板计数21。9例 (90%) 患者有细胞遗传学异常，其中4例 (40%) 存在CK/MK。9例 (90%) 患者t-MN诊断时的NGS可用，TP53是最常见的突变基因（4例，44.4%）。CAR-T前和T-MN时骨髓 (n = 3) 的配对遗传分析显示，2例患者CAR-T前骨髓中检测到DNMT3A克隆但T-MN时均未检测到——1例 (#1251) 发生RUNX1突变伴20q缺失，另1例 (#1724) 13q缺失，但未检测到致病性变异。此外#2035在t-MN诊断时TP53克隆和CK/MK扩增。

作者接下来比较了两种细胞治疗平台后发生的t-MN：SCT后发生 t-MN 的患者（SCT t-MN队列，n= 28）和 CAR-T细胞治疗后发生t-MN的患者（CAR-T t-MN队列，n= 10）。如上所述，10例 CAR-T T-MN 患者中的5例既往接受过自体SCT。补充表3为两个队列的临床和实验室特征。CAR-T t-MN 队列患者治疗线数更多 (5 vs. 4，P= 0.02)，但多柔比星 (262.5 vs. 300 mg/m2，P= 0.025) 和美法仑 (70 vs. 140 mg/m2，P= 0.01) 的累积剂量较低，而他烷化剂的累积剂量以及接受铂类或核苷类似物化疗的患者比例无差异。在 t-MN 诊断时，CAR- T t-MN患者的血红蛋白 (6.8 vs. 8.7 g/dL，P= 0.008)、ANC(2 vs. 4.6 × 109/L，P= 0.016) 和血小板计数 (21 vs. 65 × 109/L，P= 0.009) 较低。此外包括 TP53 中CK、MK和PV患者比例在内的细胞遗传学和遗传学特征在两个队列之间没有差异。

与 SCT t-MN 患者相比，CAR-T t-MN患者从首次干预计算的中位无髓系肿瘤生存期 (MNFS) 更短（43 vs. 100个月，P= 0.01，图2A）；且排除同时接受SCT和CAR-T的患者 (n= 5) 后这一观察结果仍然有效（29 vs. 100个月，P= 0.01，图2B）。同样，与SCT t-MN 队列相比，CAR-T -MN队列从第0天开始的中位MNFS较短（两者均包括同时接受SCT和CAR-T的患者）（22 vs. 44个月，P= 0.01，图2C），或排除同时接受SCT和CAR-T的患者（11 vs. 44个月，P< 0.001，图2D）。按既往是否接受过SCT分层(均为n= 5)时，CAR-T t-MN的中位MNFS无差异（SCT 27 vs. 未SCT 11个月，P= 0.11），但样本量较小。最后，t-MN发生后的总生存期在队列之间无差异（图2E, F）。

讨论

本研究最值得注意的两个观察结果，包括t-MN的发生率相对较高和从CAR-T到t-MN的间隔时间较短，而之前没有研究报道CAR-T后 t-MN 的累计发生率问题。另一方面，短潜伏期似乎是 CAR-T后 t-MN 的一个共同主题。例如Shouse等人发现4例患者在中位间隔3个月发生t-MN，Cordeiro等人观察到86例患者中有4例在中位6个月时发生t-MN；并且CAR-T治疗前部分患者已经有异型增生或克隆异常的证据。

与历史观察疗法相比，CAR-T后t-MN潜伏期更短且累积风险显著更高的可能解释包括，接受额外的 DNA损伤性治疗、由于淋巴瘤控制更好而改善生存期，或CAR-T增加t-MN的风险（机制尚不清楚）。虽然接受CAR-T的患者确实接受了额外治疗线的中位数，但已知 DNA损伤剂的累积暴露量没有差异。其次，既往是否接受SCT的CAR-T细胞患者之间从第0天至t-MN的时间间隔无差异。最后，作者一致观察到 CAR-T t-MN 队列的MNFS较短（从首次干预或第0天计算）。然而即使如此，证明t-MN的因果关系仍有挑战性，尤其是NHL患者在可变的时间间隔内接受了多线DNA损伤性治疗。此外SCT是否时t-MN的额外风险因素也存在争议。鉴于一半的 CAR -T 细胞t-MN队列既往也接受过SCT，该小型回顾性分析无法确定CAR-T为T-MN的促成因素。

总的来说， 本观察结果具有显著的意义。首先，鉴于CAR-T和t-MN的发生之间惊人的短间隔，所有接受CAR-T治疗的NHL患者都应该仔细讨论这种潜在的致死性并发症。其次，作者和很多学者都注意到，CAR-T之前部分患者便有异型增生或克隆异常，因此进行详细的骨髓评估（包括细胞遗传学和NGS）可能是有益的。最后，随着CAR-T利用率的增加，t-MN的监测、诊断和治疗应是长期生存计划的重要组成部分。

参考文献

Hassan B Alkhateeb,et al. Therapy-related myeloid neoplasms following chimeric antigen receptor T-cell therapy for Non-Hodgkin Lymphoma. Blood Cancer J . 2022 Jul 26;12(7):113. doi: 10.1038/s41408-022-00707-4.

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