【衡道丨病例】乳头腺瘤（Nipple adenoma）如何诊断？

 患者病史

患者女性，39岁，因左侧乳头溢液1年余来我院就诊，查体见乳头周围皮肤散在黑色斑点，乳头皮肤呈湿疹样改变，乳头见血性溢液。

 影像检查

B超：左乳头明显凹陷伴强化，乳头后方病灶大小约0.8×1.0cm，拟BI-RADS 4A类。

 术中所见

左乳头后方一圆形肿物约2cm，直接与乳头相连，开口于乳头，予以完整切除。

 大体形态

术中冰冻送检“左乳头后方肿块”：乳腺组织一块，大小2.0×1.5×1.4cm，切面灰白淡黄相间，未见明显占位。

 冰冻切片镜下形态

镜下可见一境界清楚的肿物，一部分区域细胞呈乳头状增生，另一部分区域呈实性不规则巢状分布，间质可见较多增生的纤维；

肿瘤细胞分布比较均匀，胞界不清，核深染，核大小比较一致，核仁不明显。

肿物与周围组织界限清楚

部分肿瘤呈乳头状增生

可见纤维脉管轴心

纤维间质分隔肿瘤，使其表现为“浸润性生长”

部分肿瘤呈不规则巢状排列

肿瘤巢团分布在纤维间质背景当中

肿瘤巢团内可见不规则裂隙结构

肿瘤细胞分布比较均匀，胞界不清，核大小比较一致，核仁不明显

 冰冻诊断

“左乳头后方肿块”：导管内乳头状肿瘤，导管上皮增生较旺盛伴不典型增生，倾向为乳头状瘤，待石蜡及免疫组化检测进一步诊断。

 石蜡切片镜下形态

乳头下一境界清楚的肿物，与乳头相连，累及表面皮肤

肿瘤呈巢团分布，背景中可见纤维间质增生伴淋巴细胞浸润

肿瘤巢团中可见较多的不规则裂隙结构

部分肿瘤呈乳头状增生

中倍镜下，可见肿瘤巢团中出现较多不规则开窗；另可见纤维脉管轴心

局部区域可见巢状结构似有融合

局部可见导管上皮大汗腺化生

局部区域肿瘤呈假浸润性生长

可见腔内出现组织细胞以及少量坏死

肿瘤细胞胞浆较丰富，细胞界限不清，部分区域排列较拥挤

细胞核大小较一致，核仁不明显，未查见核分裂象

 免疫组化

GATA-3，肿瘤细胞核阳性

E-Cadherin，肿瘤细胞膜阳性

P120，部分阳性

CK5/6，肿瘤细胞斑驳阳性

ER，部分肿瘤细胞阳性

PR，部分肿瘤细胞阳性

HER-2，1+

Calponin，肌上皮阳性

P63，肌上皮阳性

SOX-10，肿瘤细胞阳性

Ki-67，约5%

SYN，肿瘤细胞阴性

CgA，肿瘤细胞阴性

免疫组化结果汇总：

阳性标记：

ER(部分+)，PR(部分+)，HER2(1+)，Ki67(约5%+)，GATA-3(+)，E-Cadherin(+)，P120(胞膜+)，CK5/6(斑驳+) ，SOX-10(部分+) ，P63(肌上皮+)，Calponin (肌上皮+)

阴性标记：

CgA(-),SYN(-)

 最终诊断

“左乳头后方肿块”：结合肿瘤发生部位及免疫表型，符合乳头腺瘤，导管上皮增生较旺盛。

 乳头部疾病概述

乳头是乳房顶端、乳晕中央的小突起，输乳管由此开口于皮肤。乳头位于乳晕的中央，周边有一圈薄层、有色素的皮肤，这些结构一般总体称为乳头-乳晕复合体(nopple-areola complex，NAC)。乳头-乳晕复合体处富于皮脂腺，无毛囊。乳头-乳晕复合体处的复层鳞状上皮延伸至乳头大导管的终末部分、达1-4mm。乳头表皮内可见散在形态温和的腺细胞，即Toker细胞，皮下由一层平滑肌构成，无皮下组织。

乳头-乳晕复合体镜下形态

绝大多数的乳头疾病是非肿瘤性的，也可以发生良性和恶性肿瘤。第5版乳腺肿瘤WHO分类当中，乳头上皮性肿瘤包括汗管瘤样肿瘤、乳头腺瘤以及乳腺Paget病。

输乳管鳞状上皮化生，管腔内见角蛋白剥脱物（左上图所示），周围间质可见异物巨细胞、淋巴细胞、中性粒细胞浸润（右上及左下图所示），混杂角蛋白碎屑（右下图箭头所指）

汗管瘤样肿瘤，增生小腺体呈浸润性生长，腺体常成角呈泪滴状或延伸的逗点状；无促纤维结缔组织反应；细胞核未见非典型，常无核分裂象

乳头Paget病，以腺上皮出现于乳头为特征，可扩展至乳晕及周围皮肤（左图）；表皮单个或成簇分布的Paget细胞，细胞胞浆丰富，核大，核仁明显，可有黑色素（右图）

乳头Paget病，肿瘤细胞CK7（左图）、HER-2（右图）染色阳性

低级别腺鳞癌，可伴有乳头腺瘤（左图中黑圈所示）；镜下可见鳞状细胞和腺上皮呈管状及逗点样巢状，并伴间质促纤维组织增生；可侵及乳头-乳晕复合体

乳头浸润性原发癌，非常罕见，要求肿瘤完全位于乳晕平滑肌之上、或侵犯平滑肌下方深度不足1cm，且大小小于上方的癌组织；图示病变位于乳头中央，仅轻度侵犯表浅的导管周围乳腺实质

 乳头腺瘤诊断

定义

乳头腺瘤是一种具有乳腺导管样结构的良性上皮性病变，累及乳头导管开口及其周围间质和邻近的被覆表皮。

临床特点

流行病学：乳头腺瘤很少见，男性和女性均可发生，年龄范围很广，5个月至89岁均有发生，其中50岁女性最常见；

主要症状：大多数乳头腺瘤在临床检查时发现，皮肤表现不明显。若不及时发现切除，可持续多年而发展成大的肿块；可有乳头溢液、乳头表面红色糜烂；

影像表现：B超示乳头内或乳头后方圆/椭圆形低回声结节，境界清楚；

治疗及预后：手术切除即可；完全切除后预后好，如果不完全切除则可能会复发。目前尚不能排除乳头腺瘤与乳腺恶性肿瘤之间是否存在因果关系，但其发展为乳腺癌的风险不会超过与其他乳腺增生性病变。

大体形态

乳头部腺瘤形成结节状肿块，位于乳头浅表部位，通常与浅表皮肤相连续，多为单发类圆形肿瘤，直径一般小于2cm；切面呈灰白色或棕黄色，与周围组织分界清楚。

镜下形态

镜下肿物境界清楚，延伸至乳头表面代替鳞状上皮，可分为以下3种类型：

a.腺病型：腺体增生，周围间质内可见粗大胶原束，呈腺病、硬化性腺病样表现；

b.上皮增生型：腺上皮旺炽性增生，可呈实性、复杂乳头状形态；

c.硬化假浸润型：周围间质广泛纤维化、硬化，腺体扭曲变形，呈假浸润性生长模式；

上述三种类型的组织学形态常混合存在，另外可见鳞状上皮化、大汗腺化生、囊肿形成等病理改变。

乳头腺瘤，肿物境界清楚，累及乳头皮肤

乳头腺瘤，腺上皮延伸至乳头表面代替鳞状上皮，大体可表现为红斑、糜烂

乳头腺瘤，肿瘤可在纤维化间质呈假浸润形态生长，也可呈乳头状瘤样生长

乳头腺瘤，肿瘤呈乳头状瘤样生长

乳头腺瘤，肿瘤在纤维化间质背景中呈假浸润性生长

免疫组化

肌上皮标记物阳性，CK5/14及ER、PR呈异质性表达；

有研究发现5-羟甲基胞嘧啶(5-hmC)在乳腺癌中低表达，而在乳头腺瘤中高表达，认为其可作为乳头腺瘤的重要标志物。

分子及发病机制

目前发现PIK3CA 基因突变，包括KRAS 和BRAF 基因突变。

诊断标准

基本标准：

具有腺样结构的上皮增生性病变，累及乳头浅层导管开口、周围间质，通常与表皮相邻；低倍镜呈境界清楚的结节样结构；免疫组化肌上皮标记物阳性、ER增生的细胞异质性表达。

鉴别诊断

1.乳头Paget病

镜下Paget细胞异型性明显，细胞核大、不规则、呈单个或簇状分布于表皮内；免疫组化标记Paget细胞CK7、CAM5.2、HER-2、EMA均阳性，S-100阴性；

乳头腺瘤为良性增生的腺上皮向上伸入乳头并取代鳞状上皮，腺上皮细胞无异型性。

2.浸润性癌

浸润性癌呈弥漫浸润性生长；肿瘤异型性大，核分裂象易见；肿瘤性腺体周围无肌上皮围绕；

乳头腺瘤呈假浸润生长，但范围较局限，无深部组织的浸润；细胞无明显异型性，核分裂象罕见；免疫组化显示腺体周围均有肌上皮围绕。

3.导管原位癌

导管原位癌的癌细胞形态单一且分布均匀，有极向；其坏死范围广、程度重，坏死周围是癌细胞；免疫组化标记CK5/6多为阴性，ER、PR为弥漫一致的阳性；

乳头腺瘤增生的细胞为多克隆性，杂乱，缺乏极向；免疫组化CK5/6为阳性，ER、PR为强弱不等的阳性。

4.汗管瘤样肿瘤

汗管瘤样肿瘤的腺腔更小，拉长的小腺管常呈蝌蚪样、逗点状；缺乏腺病样腺管增生及上皮炽旺型增生等特点；无肌上皮，免疫组化染色SMA、Calponin均阴性。

5.小管癌

小管癌的腺管周围缺乏肌上皮；在极少数情况，乳头腺瘤可伴发小管癌，但乳头腺瘤的腺管为双层上皮，并且其缺乏深部组织浸润。

参考文献：

1.乳腺病理活检解读.(第3版) 2019 李国霞译.

2.乳腺病理诊断和鉴别诊断. 2014 丁华野.

3.乳腺病理学. 2021年 梅开勇,郭双平主译.

4.Brogi E, Scatena C. Nipple Lesions of the Breast: An Update on Morphologic Features, Immunohistochemical Findings and Differential Diagnosis.Adv Anat Pathol. 2023;30(6):397-414. doi:10.1097/PAP.0000000000000413.

5.WHO Classification of Breast Tumours. 5th Edition.

6.齐蕾, 赵振亚, 姚冬颖等. 乳腺乳头腺瘤6例临床病理分析[J]. 临床与实验病理学杂志, 2022, 第38卷(8):998-1000.

7.颜娇, 肖秀丽. 乳头腺瘤6例临床病理分析[J]. 临床与实验病理学杂志, 2022, 第38卷(2):208-210.

8.王成刚,马榕.乳头腺瘤的诊断与手术治疗[J].国际外科学杂志,2013,40(3):148-149.

刘彤华,陈杰,丁华野,等.刘彤华诊断病理学[M].4版.北京:人民卫生出版社,2019:723-724.

9.许伟伟,陈世荣,周晓军,吕京澴.乳腺乳头腺瘤4例并文献复习[J].临床与实验病理学杂志,2019,35(9):1082-1085.