Circ Res 华中科技大学同济医学院附属同济医院汪道文教授团队揭示花生四烯酸代谢物EETs在病毒性心肌炎中的保护作用及机制

心肌炎(Myocarditis)是由一系列感染或非感染因素引起的心脏特异性炎症，严重的表现出急性心力衰竭甚至猝死，是一种具有挑战性的心脏疾病。心肌炎的病因包括感染、自身免疫性疾病和毒素、药物毒性等，其中最常见的原因是病毒感染。心肌炎被认为是年轻运动员心血管死亡的第三大原因；同时，高达40%的扩张型心肌病与病毒感染或心肌炎症相关。估计全球心肌炎发病率约为每年每100000人中1-10例，且被严重低估。目前，对于心肌炎的发病机制了解有限，缺乏特异性治疗。

环氧二十碳三烯酸EETs是由细胞色素P450酶经花生四烯酸代谢合成的内源性生物活性分子，通过可溶性环氧化物水解酶sEH水解为活性较低的二羟基二十碳三酸(DHETs)。使用sEH抑制剂是稳定内源性EETs水平并增强其生物活性的有效途径。既往研究表明，EETs通过抑制NF-κB的活化以及减少巨噬细胞活化等机制发挥着广泛的抗炎作用，然而，其在心肌炎中的作用尚不清楚。

2023年9月8日，华中科技大学同济医学院附属同济医院心血管内科汪道文教授团队在Circulation Research杂志在线发表题为“Epoxyeicosatrienoic Acids Prevent Cardiac Dysfunction in Viral Myocarditis via IFN-I Signaling”的研究论文，揭示EETs/sEH抑制剂在病毒性心肌炎中的保护作用及分子机制，为心肌炎的发病及治疗提供新思路。

首先，作者通过液相色谱串联质谱检测临床样本，揭示花生四烯酸代谢与心肌炎的关系，主要表现为细胞色素P450酶途径的产物环氧二十碳三烯酸EETs在心肌炎时含量明显下降，并与可溶性环氧化物水解酶sEH表达量及活性增加相关。同时，CVB3诱导的动物心肌炎模型中也有类似表现。

为明确EETs是否对病毒性心肌炎有保护作用，研究者通过CVB3诱导小鼠急性心肌炎病理模型，并给予sEH抑制剂TPPU处理。结果发现，sEH抑制剂有效保护心肌炎导致的心功能障碍，减少CVB3诱导的心肌炎症反应。

鉴于sEH抑制剂的抗炎保护作用，研究者发现病毒感染条件下，抑制sEH能够上调I型干扰素的水平，有效减少了CVB3感染小鼠的病毒滴度，显示出了抗病毒效应。

随后，研究者进一步探讨EETs/抑制sEH与抗病毒反应相关的分子途径。通过一系列体外和体内实验表明，EETs/抑制sEH通过靶向TANK结合激酶1 (TBK1)介导I型干扰素通路的激活。进一步分子机制研究表明，EETs增强了糖原合酶激酶3β(GSK3β) Tyr216位点磷酸化活性，促进了GSK3β和TBK1之间的相互作用，进而正向调节I型干扰素通路的激活，增加I型干扰素的转录和表达，最终减轻心肌炎症反应和心功能损伤。

综上所述，在CVB3诱导的急性心肌炎中，通过抑制sEH或外源性应用EETs使其水平增加，能够增强I型干扰素信号传导并刺激I型干扰素产生，以减少CVB3病毒的复制，从而减轻感染引起的心功能损伤。该研究为内源性和外源性应用EETs/sEH抑制剂的抗病毒作用提供了思路，sEH抑制剂有望成为补充现有病毒性心肌炎治疗的新策略。

本研究由华中科技大学同济医学院附属同济医院心血管内科汪道文教授团队完成。华中科技大学同济医学院附属同济医院心内科博士周舟为本文第一作者，同济医院汪道文教授和基础医学院胡炅教授为共同通讯作者。该研究获得国家自然科学基金等资助。

原文链接：

https://www.ahajournals.org/doi/abs/10.1161/CIRCRESAHA.123.322619