Blood Cancer Journal：对付白血病的新办法，将“别吃我”变成“快吃我”
2017-03-24 薄荷 生物通
在急性髓系白血病（AML）中，异常红细胞通过表达“别吃我”的信号CD47，逃过免疫系统的攻击。如今，癌症研究人员通过新发现的CD47阻断抗体，将这个信号转化为“快吃我”，从而为白血病的治疗带来希望。
2009年，斯坦福大学Irving Weissman领导的研究小组发现，白血病等血液癌症广泛表达CD47，这种蛋白质在癌细胞的表面表达。不久之后，Weissman及其他研究人员发现，阻断CD47能够清除肿瘤细胞。
于是，人们对CD47的兴趣日渐浓厚。杨森研发（Janssen Research and Development）的Christine Pietsch表示：“我们对CD47的确很感兴趣，因为它不仅在恶性血液病中过表达，也在实体瘤中广泛表达。”Pietsch及其同事近日全面探索了CD47阻断抗体的抗癌活性，并将结果发表在《Blood Cancer Journal》上。
吞噬细胞能够识别哪些细胞是健康的，哪些细胞需要被吞噬，以便保护生物体。CD47是一种广泛表达的细胞表面蛋白，通过与吞噬细胞表达的SIRPα 相互作用而抑制细胞吞噬。 “如果能阻断CD47与SIRPα 的相互作用，则可以增强癌细胞的吞噬。抗体是针对这种相互作用的一种好方法，”Pietsch说。
Pietsch及其同事首先找到了三种新的抗体，它们能够有效抑制CD47与SIRPα 的相互作用，并增强了细胞吞噬。接着，他们将新抗体置于功能不同的抗体骨架上：效应子功能活性骨架和效应子功能沉默骨架，确定了新抗体靶向CD47的程度。效应子功能活性骨架不仅阻断CD47与SIRPα 的相互作用，还招募更多的免疫细胞来癌症位点，从而去除癌细胞；而效应子功能沉默骨架只阻断CD47与SIRPα 的相互作用。
利用体外吞噬分析和小鼠研究，研究人员确定了每个版本的抗体对付白血病的活性。“若希望获得全面的抗肿瘤活性，你不仅需要CD47-SIRPα的阻断功能，还需要效应子功能。抗体添加了一个‘快吃我’的信号，然后驱动细胞吞噬。仅仅阻断相互作用是不够的，”Pietsch说。
有效去除白血病细胞的CD47抗体的开发，为癌症疗法的开发提供了有力证据。不过，据Pietsch介绍，在提高药物效力的同时保持安全性才是药物开发的最大挑战。事实上，他们用效应子功能活性抗体治疗食蟹猴时，发现红细胞数量明显下降。
这种红细胞的损失表明CD47抗体可能需要与其他疗法联合使用，才能克服一些安全挑战。不过研究人员对此表示乐观，他们相信终将开发出抗体，成功治疗白血病以及其他一些高表达CD47的癌症。
原始出处：
Pietsch EC， Dong J， Cardoso R， et al.Anti-leukemic activity and tolerability of anti-human CD47 monoclonal antibodies.Blood Cancer J. 2017 Feb 24.
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