乔杰院士：2022年生殖医学领域回顾与展望

2022年，国内外生殖医学领域取得了一系列重要进展，特别是我国学者在临床和基础多个研究方向上获得了一些突破性成果。值此新年之际，妇产科在线特别邀请到北京大学第三医院乔杰院士，为大家盘点2022年生殖医学领域的大事件大进展，并提出对未来发展的思考与展望。

01、我国辅助生殖医学面临的挑战和机遇

从1988年我国内地第一例试管婴儿出生到现在，我国辅助生殖医学已经走过了30多年的历程。在各位前辈和同道的共同努力下，新技术、新方法不断应用于临床诊疗实践，解决了一项又一项疑难病症，在很大程度上改善了患者的生殖结局。目前，我国已成为全球辅助生殖技术（ART）服务周期数最多的国家，2016年全国ART周期总数首次破百万，达到106万，2020年超过了130万。

辅助生殖技术为众多不孕不育家庭解决了困扰，不过该技术也面临着发展瓶颈和挑战，例如世界范围内临床妊娠率徘徊在40%，活产率约为30%，我国出生缺陷率持续处于5.6%的较高水平。而随着人口老龄化和生育年龄不断延迟，解决高龄女性生育问题成为目前和后续很长一段时期生殖医学面临的新挑战。所以，在围绕配子胚胎、子宫内膜及母体环境进行基础和临床研究以及诊疗技术研发时，生理和病理性衰老将是越来越重要的研究主题之一。

从不同研究层面来看，循证医学上，我国辅助生殖研究领域整体缺乏有效组织的符合我国人群特征的高质量多中心临床研究证据，特别是多中心大样本量的高级别随机对照试验（RCT）研究证据资料仍非常有限，距达到国际领先水平并被国际认可尚有较大差距，辅助生殖用药的临床研究也存在同样的问题；基础研究上，从配子、胚胎到胎儿发育全过程的生理和病理机制研究方面，需要更加灵活地应用前沿分子和细胞生物学技术，进一步加强研究的连贯性、多角度性和深入性；产学研结合上，对拥有自主知识产权的生殖健康新技术、新产品的研发还需要抓紧布局，不断提高市场竞争力。

当下，我国生殖医学正处加速发展阶段，生育政策的优化、技术规范应用的要求，以及妇幼生殖领域全面的科技布局，是促进生殖医学健康、有序、可持续开展的机遇。2021年8月，三孩生育政策落地；2022年，建立生育支持政策体系明确写入二十大报告，健康生育再一次得到了国家高度关注。同时，国家提出“规范人类辅助生殖技术应用”也要求从业者在临床工作中不断优化辅助生殖技术的整体应用效果，不仅需要提高辅助生殖技术成功率，还要尽量减少并发症等风险发生，做到有效性和安全性并重。更为重要的是，为持续加快生殖医学科技创新发展，科技部门也在“十三五”“生殖健康及重大出生缺陷防控研究”专项基础上，在“十四五”生殖妇幼全领域继续深入布局，充分体现研究延续性，聚焦妇女疾病、生育障碍、出生缺陷等突出问题，侧重生育力建立和维持过程机制研究、生育健康与妇幼保健维护、疾病精准化防治、健康保障和疾病诊疗关键技术和产品研发等，为生殖医学可持续发展奠定坚实基础。

02、2022年我国在生殖医学临床工作和基础研究方面取得的标志性成果

从辅助生殖技术研究、胎儿医学研究，再到生殖医学与公共卫生流行病学研究，生殖医学覆盖了生殖健康全周期，保障了几代人的生殖健康代际传递。

卵巢储备功能减退（DOR）引起的生育力下降——“怀不上”是生殖领域面临的难题之一，其受年龄、遗传和环境因素等影响。2022年4月发布的《卵巢储备功能减退临床诊治专家共识》为DOR规范化诊疗提供了科学和恰当的指导。

与此同时，多个团队在其病因和治疗的基础研究中实现了新突破。浙江大学张丹教授研究团队报道了一个新的早发性卵巢功能不全（POI）致病基因突变—Basonuclin1（BNC1）基因截短突变，揭示了BNC1通过BNC1-NF2-YAP-TFRC/ACSL4信号通路引发POI的分子机制，提示YAP和铁死亡抑制剂可能是POI的潜在治疗靶点。详细见：Nat Commun：张丹教授发现BNC1基因是卵巢功能不全的关键基因

广州市妇女儿童医疗中心优生围产研究所李卫教授团队与广东省第二人民医院孙青原研究员团队报道了异位P颗粒自噬蛋白5同源物基因（EPG5）通过自噬途径降解WT1来调控卵巢颗粒细胞分化的新机制，提示EPG5可能是导致POI的潜在致病基因，为相关疾病的诊治提供了新思路。治疗上，清华大学鲁白教授研究团队发现TrkB激活型抗体药物能够促进卵泡发育，恢复模型动物的生育能力，是一种治疗卵巢早衰（POF）的潜在创新药物。

在“保不住”的问题上，2022年和9月更新发布的《复发性流产诊治专家共识》，进一步提升了我国复发性流产诊疗工作的规范性。北京大学第三医院李蓉教授研究团队报道了复发性自然流产（RSA）女性生殖道菌群结构特征，发现在阴道、宫颈和子宫内三个部位的菌群结构有明显的差异，RSA女性菌群结构呈现一定规律的改变，如子宫内厌氧菌、嗜氢杆菌等丰度增加，在宫颈处乳酸杆菌丰度减少而阿托波菌丰度增高，这些改变可能与局部炎症因子水平改变存在关系，可能是导致RSA的关键因素。

遗传诊断领域最新进展主要包括多基因病胚胎植入前遗传学检测（PGT-P）和三代长读长技术在PGT领域中的应用。复旦大学黄荷凤院士团队对包含2型糖尿病、冠心病等在内的复杂疾病，通过多基因遗传风险评分方法对胚胎进行多基因疾病遗传风险评估。2022年8月，世界首例基于家系遗传信息优选低风险糖尿病试管婴儿诞生。PGT-P技术迈出了糖尿病等多基因遗传病源头防控的第一步，也为未来其他与遗传高度相关的慢性疾病的源头防控提供了理论与技术依据。复旦大学徐丛剑教授团队将Oxford Nanopore三代长读长测序技术应用于胚胎着床前诊断领域，对易位染色体进行断裂点分析，以鉴别平衡易位携带胚胎。

2022年国内生殖医学基础研究蓬勃发展，生殖细胞及早期胚胎发育机制研究取得了许多重要成果。南京医科大学沙家豪教授/郭雪江教授团队与中国科学院生物物理研究所秦燕研究员/江涛研究员团队发现，在雄性生殖细胞中，核糖体大亚基新生肽链通道上的重要成分，L39L替换L39后，核糖体新生肽链通道变宽，有助于精子发生中大量带正电新生肽链的产生。该研究将会为相关疾病提供重要标记物和治疗靶点。详细见：Nature：南京医科大学沙家豪/郭雪江等团队合作发现雄性生殖细胞特异性核糖体控制雄性生育能力

复旦大学王磊教授研究团队首次发现，人卵母细胞中组装纺锤体微管的全新亚显微结构人类卵母细胞微管组织中心（huoMTOC），并揭示了huoMTOC调控人类卵母细胞纺锤体组装的独特生理机制。huoMTOC异常会导致患者卵母细胞成熟障碍，为该疾病的病理机制提供了新的认知。详细见：Science丨打破传统认知！揭开人类卵母细胞纺锤体组装之谜

山东大学陈子江院士与清华大学颉伟教授团队应用Ribo-RNA-lite技术，绘制了人类卵子向早期胚胎转变过程中的翻译图谱，揭示了人-鼠早期胚胎翻译组动态变化的差异性和保守性，并鉴定出一组人类合子基因组激活的关键调控因子—Homeobox转录因子。这一重要发现为将来研究人-鼠早期胚胎发育过程中生理功能的异同，以及临床评估胚胎质量和探索早期发育相关疾病提供了新的研究方向。详细见：Science：陈子江院士团队发表人类早期胚胎翻译组图谱，揭示生命初期关键机制

北京大学乔杰院士/闫丽盈研究员团队报道了围着床期胚胎滋养外胚层细胞分化和着床新机制。研究收集了人和小鼠不同时期的着床前胚胎，进行单细胞转录组测序分析，探索胚胎发育过程中滋养层细胞与子宫内膜间的分子互作机制，揭示了胚胎外滋养层细胞分化的分子特征。人类以极滋养层细胞（靠近内细胞团一侧，PTE）植入子宫内膜，而小鼠则以壁滋养层细胞（内细胞团的对侧，MTE）植入子宫内膜。另外，利用体外共培养附着失败的胚胎或体内着床失败的胚胎，从滋养层细胞分化障碍的层面揭示了胚胎着床失败的原因。这些研究结果对促进人类胚胎发育与着床机制的理解以及针对反复着床失败患者的诊疗具有重要意义。

北京大学杭婧副研究员/乔杰院士/魏瑗教授研究团队报道了内源性纯化的金属蛋白酶妊娠相关血浆蛋白A（PAPP-A）分别与调制剂嗜酸性粒细胞主要碱性蛋白前体（proMBP）或斯钙素蛋白2（STC2）形成的两个复合物的冷冻电镜结构。这两种调制剂均通过广泛的相互作用与PAPP-A结合，形成的空间位阻阻止了底物蛋白的结合和切割。研究还指出，proMBP对PAPP-A的调控在选择性宫内生长受限（sIUGR）妊娠中具有调节胎盘功能的重要作用，可根据PAPP-A聚合状态及活性的改变以及调制剂proMBP调节变化等参数来实现sIUGR等不良妊娠的筛查，为未来胎盘源性妊娠疾病的干预治疗、药物开发和后续应用提供可能性。详细见：Cell discovery：北京大学杭婧/乔杰/魏瑗揭示​金属蛋白酶妊娠相关血浆蛋白A的结构及调节机制

中国科学院动物研究所王红梅研究员/郭帆研究员团队、美国德克萨斯大学西南医学中心吴军教授团队以及安徽医科大学蒋祥祥教授团队绘制了目前国际上第一张灵长类CS8-CS11胚胎的高通量单细胞转录组图谱，揭示了原肠运动和三胚层分化（神经管、体节、肠管等的发育）过程中重要细胞类群的特征及其谱系发生和调控机制，填补了灵长类胚胎原肠运动至早期器官发育阶段的领域知识空白，而且为人类胚胎模型的研究提供了必要的在体数据参考，为深入了解人类早期胚胎发育过程的调控机理以及发育异常相关疾病的病理奠定坚实基础。详细见：Nature | 单细胞分辨率绘制食蟹猴胚胎综合转录组图谱，揭示原肠胚形成和早期器官发生

复旦大学黄荷凤院士与中国科学院徐国良教授团队以糖尿病雌鼠为模型，探索孕期不良环境暴露对子代健康的影响。该研究发现，高血糖症可致卵母细胞DNA双加氧酶TET3表达水平降低，造成受精后早期胚胎去甲基化障碍，并维持高甲基化状态至成年期胰岛，进而诱发子代呈现糖耐量异常。该工作提示卵母细胞TET3表达和功能异常或可影响子代健康。详细见：Nature：破解卵子起源的糖尿病遗传之谜！黄荷凤院士/徐国良院士团队重磅研究发布！

妇幼公卫领域，基于大人群、大队列的研究也为解决临床问题和基础研究方向提供了重要依据。北京大学乔杰院士团队调查了我国多囊卵巢综合征（PCOS）发病率以及其随时间的变化和人群分布，为我国PCOS发病情况提供了全面和最新的数据。与十年前相比，2020年PCOS患者肥胖、高雄激素血症和不孕的患病率明显更高。另外，基于大型社区女性生育力调查和血清标本库，建立了抗苗勒氏管激素（AMH）在育龄女性中的年龄别百分位参考值，绘制年龄变化曲线，为特别是高龄人群的临床应用及参考提供了依据。

山东大学陈子江院士及团队进行了一系列RCT，发现体外受精-胚胎移植（IVF-ET）前服用脱氢表雄酮（DHEA）对卵巢低反应（POR）女性的活产率无显著改善。另外利用3项RCT研究的二次数据分析，发现冷冻胚胎移植后出生的单胎男性比新鲜胚胎移植后的单胎女性出生体重更高。此外，发现了良好的睡眠质量与IVF-ET的结果呈正相关，提示治疗睡眠障碍并为接受IVF-ET的患者提供睡眠行为指导可能会改善妊娠结局。详细见：NEJM：陈子江团队证实第三代试管婴儿技术PGT-A不宜在常规人群中应用

同时，随着我国辅助生殖治疗总周期数逐年上升，辅助生殖技术安全性问题越来越受到关注。南京医科大学胡志斌教授和沈洪兵院士团队基于多中心的前瞻性出生队列，系统评估了辅助生殖技术与子代端粒长度的关联。研究发现，囊胚期移植可能与子代端粒长度的缩短相关。由于端粒与衰老之间密切相关，上述发现提示有必要关注应用辅助生殖技术助孕子代的中远期健康结局。

围绕胎儿发育，中国科学院北京生命科学研究院赵方庆研究员团队与北京大学赵扬玉教授/魏瑗教授团队合作建立了迄今为止全球最大的双胎生长受限出生队列。该研究充分利用双胎出生队列遗传背景清晰的优势，聚焦单绒双羊双胎中选择性生长受限这一独特模型，首次揭示了遗传因素及宫内不良环境对生命早期菌群的塑造、出生后演变，以及对远期神经行为的影响，并发现关键肠道微生物及其代谢产物与生长受限新生儿生理及神经行为发育的关系。

2022年，我国学者在生殖医学领域研究成果丰硕，取得了一系列突破性成果。受篇幅限制，以上仅列出了其中的一些标志性成果，不能包含2022年的所有重要进展。在此向我国的科研工作者表述祝贺并致敬！

03、2022年国际生殖医学领域的一些重大进展

生殖遗传领域，英国威康桑格研究所Roser Vento-Tormo团队发表了关于人类和小鼠性腺时空分化过程的研究，首次揭示了在性别特化时的体细胞状态及主要的分子事件，可指导体外促性腺的发生。西班牙巴塞罗那科技学院基因组调控中心Elvan Böke团队探索了卵母细胞如何能在卵巢中休眠长达50年之久，发现卵母细胞可以通过消除线粒体复合体I来重构线粒体电子传递链以逃避ROS的侵害。美国哥伦比亚大学Dieter Egli团队揭示了“复制压力”是破坏人类胚胎染色体分离和着床前发育的“罪魁祸首”。研究人员发现，胚胎发育在进入第一个细胞周期时会出现S期复制叉停止、复制叉速率低和DNA合成持续到G2期的现象，使基因贫乏的区域变得脆弱，进而形成非整倍体，最终损害胚胎的发育潜力。详细见：Nature：首次构建出人类性腺发育的细胞图谱，鉴定出参与人类性别决定的细胞类型

围绕再生医学，以色列魏茨曼科学研究所Jacob H. Hanna团队首次在子宫外培育出完全人工合成的小鼠胚胎。这些胚胎并不是精子和卵子的产物，而是完全由培养在培养皿中的干细胞发育而来，并且它们在一个体外构建的“人造子宫”中生长。这些“合成胚胎”可以在“人造子宫”中生长到第8.5天（小鼠的整个妊娠期约为20天），并成功发育出形态良好的大脑、神经管、肠道以及正常跳动的心脏等组织。更重要的是，通过分析合成胚胎在不同组织中的基因表达模式，研究人员发现它们与天然状态下胚胎的相似度高达95%。这项研究工作为发育生物学的基础研究打开了新的大门。详细见：去年Nature今年Cell：无需精子、卵子或子宫，以色列科学家培育出人工合成胚胎

国际上几项大型临床研究为临床实践提供循证医学证据。Lancet杂志发表了两项3期RCT研究，表明口服促性腺激素释放激素受体拮抗剂Relugolix联合治疗可显著改善子宫内膜异位症相关疼痛，且耐受性良好。这种口服疗法有可能满足子宫内膜异位症患者长期药物治疗的临床需求，减少阿片类药物使用或重复手术治疗的需要。详细见：子宫肌瘤，Relugolix治疗子宫肌瘤显示出潜在的长期益处

针对人类精液质量的变化趋势，以色列希伯来大学研究团队聚焦全球男性的生殖力，发现从1973年至2018年的45年间，全球男性平均精子数量下降62.3%，精液中的精子浓度下降51.6%。法国研究团队回顾了过去半个世纪关于人类精液质量时空变化趋势的大量研究，绝大多数研究支持“男性精液质量呈下降趋势”这一观点，形势确实不容乐观。政府、临床、学术界以及社会大众应更加重视并管理好男性生殖健康。

在临床指南上，美国生殖医学学会（ASRM）发布了优化自然生育力的相关专家建议。指南基于现有专家共识，指导女性和男性在没有不孕症史以及其他不孕因素的情况下实现自然怀孕。本指南面向有一定自然怀孕概率的备孕人群，提供备孕及生育的健康习惯和建议，以优化生育的最终结果。指南分别从生育与衰老、生育窗口期、同房频率、生育意识方法、同房指导意见、饮食与生活方式等角度进行了建议和指导。

澳大利亚专家联合发表《多囊卵巢综合征（PCOS）患者妊娠的临床管理专家意见（2022年）》，从PCOS妊娠和分娩并发症等方面给出临床管理提供指导建议，强调缺乏高质量的临床妊娠管理证据，并建议检查PCOS妇女的血糖、体重、血压、吸烟、饮酒、饮食、运动、睡眠以及心理健康、情绪和性健康。该指南还指出积极健康行为在预防和改善长期心脏代谢和心理并发症方面的作用。详细见：【中文译文】2022 AMA 专家意见：多囊卵巢综合征女性妊娠的临床管理

欧洲人类生殖与胚胎学会（ESHRE）2022年对子宫内膜异位症指南进行第二次更新，不再推荐在辅助生殖助孕治疗前给予长效GnRH-a激动剂以提高子宫内膜异位症不孕妇女的活产率。同时，指南提出子宫内膜异位症生育力指数（EFI）是治疗中的重要指标，其有助于选择术后最佳妊娠方式。详细见：【中文译文】2022 ESHRE指南：子宫内膜异位症

关于嵌合胚胎管理，ESHRE发布了30条实践建议，概述了有关染色体嵌合已知和未知的知识，并为PGT中心和IVF诊所的专家提供了如何管理染色体嵌合的检测和报告、如何处理检测结果为嵌合体的胚胎以及如何据此向患者提供咨询等多方面的信息。同时指出，由于PGT方式、活检方法和技术的差异，不可能提供用于胚胎染色体嵌合管理的标准化决策方法，以上制定的建议旨在为IVF中心形成自己的“嵌合”胚胎管理政策提供指导和基础，且应确保符合各自国家的法定要求和/或临床实践指南。

04、生殖医学领域未来发展的思考及展望

在学科发展上，未来生殖医学发展会更加突出地体现“交叉融合”和“精准细化”的趋势。首先，多组学技术、干细胞、大数据、组织工程、多模态成像等基于多学科交叉的新兴医学科技会进一步在生殖医学基础研究以及临床预防、诊断、治疗过程中应用，参与不孕不育诊治及辅助生殖、高危妊娠预防管理、出生缺陷防治等健康生殖防控的关键环节。

除了优势技术在生殖医学上的直接应用，其他学科整体同生殖医学上的交叉合作可以带给生殖医学更为多样的研究视角。比如加强公卫学科与生殖医学领域的交叉，利用流行病学手段调查了解生殖健康相关结局发生率、变化趋势等现况，积极制定包含高龄人群的更为精准的生殖临床指标及参考范围；另外加强高质量队列建设，将为基础和临床研究方向上的选择提供人群证据支撑。在“交叉融合”不断丰富生殖医学研究内涵的同时，生殖医学也会不断向“精准细化”的方向发展，如针对具有不同临床特点的人群制定更为细化、有效的诊疗方案和共识，或通过结合前沿技术手段进一步实现无创化操作等。

在管理上，特别是针对辅助生殖技术开展，未来需要更加注重辅助生殖技术资源供给效率、加强质控工作，缩小区域间和区域内资源分配与技术服务差异。同时，随着辅助生殖治疗量的不断增加，辅助生殖技术实施过程中各环节操作对亲代及子代中长期安全性的研究也需要进行细化布局。

专家简介

乔杰 院士  

中国工程院院士，中国科学技术协会副主席，北京大学常务副校长、医学部主任，北京大学第三医院院长，美国人文与科学院外籍荣誉院士，英国皇家妇产科学院荣誉院士。现任国家妇产疾病临床医学研究中心主任、国家产科专业医疗质量控制中心主任、中华医学会副会长、中国女医师协会会长等。长期致力于从事妇产及生殖健康相关临床、基础研究与转化工作，在女性生殖障碍疾病病因及诊疗策略、生育力保护保存、人类配子及胚胎发育机制、防治遗传性出生缺陷等方面进行了深入研究，持续关注妇幼公共卫生体系建设，守护妇儿全生命周期健康。

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