抗肿瘤药物常“伤心”，该怎么防？

心血管疾病和肿瘤是威胁人类健康的两大杀手，肿瘤合并心血管疾病在临床中十分常见。与此同时，随着肿瘤诊治水平的提升，肿瘤患者生存率、生存时间不断改善，抗肿瘤治疗引起的心血管毒性也逐渐受到关注，成为影响肿瘤患者生活质量和预后的重要因素，为解决相关问题，肿瘤心脏病学作为一门新兴学科随即出现，并发挥着越来越重要的作用。

肿瘤靶向治疗的“两面性”

抗肿瘤靶向治疗药物大致可分为大分子单克隆抗体和酪氨酸激酶抑制剂（TKI）小分子化合物，近年来抗肿瘤靶向药物蓬勃发展，新兴药物不胜枚举。1997年利妥昔单抗的出现给淋巴瘤患者带来了希望；1998年曲妥珠单抗被批准上市；随后吉非替尼、贝伐珠单抗、索拉非尼、克唑替尼等药物相继问世，为恶性肿瘤患者带来了更优化的选择。

但靶向药物给患者带来更好治疗效果的同时，安全性问题不容忽视，如靶向药物具有特异性治疗毒性，最常见的即为皮疹、腹泻、乏力以及心脏毒性等。

大分子单克隆抗体治疗药物的心脏毒性

常见的大分子单克隆抗体有二十余种，其中曲妥珠单抗和贝伐珠单抗较易出现心脏毒性。曲妥珠单抗对人表皮生长因子受体-2（HER2）具有高度亲和力，通过阻断HER2信号传导，使心肌细胞内过量活性氧积累，导致与细胞凋亡相关的心脏功能障碍。

2017年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会加拿大学者报告的单中心回顾性队列研究，共纳入240例HER2阳性的乳腺癌患者，其中163例（68%）患者在接受治疗期间出现治疗相关亚临床心脏毒性，139例（85%）患者再评估后心脏功能恢复，77例（47%）患者接受了心脏药物治疗。

贝伐珠单抗可抑制血管平滑肌细胞和内皮细胞血管内皮生长因子（VEGF）信号的转导，继而通过抑制一氧化氮的生成，激活内皮素系统，使内皮素-1（ET-1）生成增加，促进血管收缩，进而引发心血管毒性。进一步研究表明，贝伐珠单抗治疗实体瘤诱发的动脉高压主要发生于既往有动脉高压史、年龄＞65岁、体质指数（BMI）≥25 kg/m2、吸烟、高胆固醇血症的患者人群。

一项涵盖了20项随机临床试验12617例患者（其中6147患转移性结直肠癌）的荟萃分析也显示，3.3%接受贝伐珠单抗治疗的患者出现动脉栓塞，其中3～4级占2.0%，相对危险度为1.44。

TKI小分子化合物治疗药物的心脏毒性

常见的用于肿瘤靶向治疗的TKI小分子化合物有四十余种，其中伊马替尼、达沙替尼、舒尼替尼、索拉非尼均被报道有心脏毒性。

2017年发表的一项随机Ⅱ期多中心临床试验显示，自2013年7月至2015年4月接受舒尼替尼治疗的78例转移性肾透明细胞癌患者中，17例出现3或4级高血压（发生率为21.8%）。2018年发表的一项研究纳入来自26个国家151家中心241例新诊断慢性粒细胞白血病患者，入组患者接受伊马替尼每日400 mg的治疗，研究结果显示，其中0.4%的患者出现心血管不良事件，且都发生在治疗第一年。

2018年报道的1例慢性粒细胞白血病患者，接受达沙替尼治疗4年后，X光示双侧胸腔积液和心脏增大，超声心动图示存在严重的肺部高压。在排除了引起肺动脉高压（PAH）的其他疾病之后，该例患者被诊断为达沙替尼诱导的PAH。

2018年一项由国内学者完成的回顾性研究显示，115例消化系统肿瘤患者中，因接受索拉非尼、舒尼替尼治疗导致的高血压发生率分别为33.3%和22.7%。2017年一项纳入1035例晚期肝癌患者比较利尼伐尼与索拉非尼疗效的随机对照试验显示，两组3级以上不良反应发生率分别为85.3%和75.0%，高血压发生率分别为20.8%和10.6%，严重不良反应导致停药率分别为36.3%和25.4%。

靶向药物治疗相关心脏毒性的评估和防治

2012年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会上发布的临床实践指南对靶向药物导致的心血管毒性监测给出了如下建议：指南建议60岁及以上年龄人群应提高警惕（ⅠA）；针对转移性肿瘤患者，指南推荐在初治的无症状期应频繁监测左室射血分数（LVEF）（ⅡA）；对于接受蒽环类或曲妥珠单抗辅助治疗的患者，在基线期，第3、6、9个月（治疗期）和第12、18个月（治疗后）应进行心功能监测（ⅠA）；针对15岁前开始接受蒽环类治疗的患者，或15岁后开始接受治疗但累积剂量阿霉素＞240 mg/m2或表柔比星＞360 mg/m2，推荐治疗后4年和10年分别进行心脏功能评估（ⅡB）；肌钙蛋白T和B型利钠肽（BNP）浓度可用于监测心血管风险（ⅢB）。

针对靶向药物导致心血管毒性的评估，此前一直以美国国家肿瘤研究所（NCI）常见不良事件评价标准（CTCAE）4.0和美国心功能评估委员会（CREC）标准为指导，评估是否出现靶向治疗相关心脏毒性：伴随有症状时，LVEF较基线期下降至少5%，且＜55%；不伴随症状时，LVEF较基线期下降至少10%，且＜55%。2017年11月27日，NCI发布了CTCAE 5.0版本，提供了靶向治疗导致心血管毒性评价的最新标准。

此外，临床中也鼓励推广多普勒成像、斑点追踪显像技术和实时三维超声心动图等技术的应用。生物标志物方面，心肌肌钙蛋白水平的检测可有效显示早期阶段药物引起的心脏损伤。

肿瘤心脏病学的最新进展

2018年ASCO年会期间，“肿瘤心脏病学：精准医学时代的新型心脏毒性”教育会议专场上的专家介绍了肿瘤心脏病学的最新进展。有学者认为，所有被确诊的肿瘤患者都应评估化疗相关心脏并发症的危险因素，选择治疗方法有助于减少心血管并发症风险。也有学者谈到，基于结果的应变成像和生物标志物研究可能会改变肿瘤患者的随访方式。三维LVEF超声心动图在乳腺癌连续监测方面，比二维LVEF或多门电路控制采集法（MUGA）具有更高的准确性，三维LVEF和应变成像可以识别亚临床左室功能障碍。

2018年9月《柳叶刀》杂志发表的一篇综述就免疫检查点抑制剂（ICI）介导的心脏毒性流行病学及其临床表现等进行了讨论，并介绍了一种新的监测策略，对接受ICI治疗前的基线心脏评估（所有患者）包括病史和危险因素评估、心电图、心肌肌钙蛋白、BNP或N末端B型利钠肽原（NT-proBNP）水平、超声心动图等。

对ICI治疗期间的监测（高危患者）包括基线评估（同上），前4次给药前评估心电图、心肌肌钙蛋白、BNP水平；第4次如评估正常，则至第12次给药前，每2个周期评估一次；仍正常改为每3个周期评估一次；可考虑在第3次给药前对高危患者行超声心动图检查；如基线时左心室或右心室功能异常，可考虑每月行3～6次超声心动图检查。

对于所有患者，如出现新的心脏相关症状（如胸痛、呼吸困难、心悸、晕厥），推荐检查心电图、超声心动图、心肌肌钙蛋白和BNP或NT-proBNP水平。如出现新的异常，应将患者转诊给肿瘤心脏病学专家。

小结

肿瘤分子靶向药物引起的心血管毒性的发生机制、评估标准、防治原则尚无统一规范，在我国亟待进行大规模前瞻性临床试验，以获得符合中国人群特点的评估标准、防治原则，与国际接轨的同时，要有中国人群自己的数据，做符合中国国情的共识、指南和规范。