Cell：又是巨噬细胞干坏事！研究发现巨噬细胞介导的髓磷脂循环促进脑癌恶性

生长在代谢困难环境中的肿瘤，如大脑中的胶质母细胞瘤，特别依赖于与其肿瘤微环境(TME)的串扰来满足其高能量需求。

2024年8月12日，荷兰癌症研究所Leila Akkari团队在Cell 在线发表题为”Macrophage-mediated myelin recycling fuels brain cancer malignancy“的研究论文，为了研究这种代谢相互作用的复杂性，研究人员使用单细胞和多组学分析研究了胶质母细胞瘤TME的异质性，并鉴定了具有促肿瘤特性的代谢重组肿瘤相关巨噬细胞(TAM)亚群。这些TAM亚群被称为脂质巨噬细胞(LLMs)，反映了它们的胆固醇积累，它们在表观遗传上被重新连接，表现出免疫抑制特征，并在侵袭性间充质胶质母细胞瘤亚型中富集。

吞噬富含胆固醇的髓磷脂碎片使TAM亚群获得LLM表型。随后，LLMs以LXR/Abca1依赖的方式直接将髓磷脂来源的脂质转移到癌细胞中，从而促进了间充质胶质母细胞瘤的高代谢需求。总之，该研究工作提供了对胶质母细胞瘤进展过程中免疫-代谢相互作用的深入了解，从而为揭示胶质母细胞瘤中可靶向的代谢脆弱性奠定了框架。

在大脑中产生的肿瘤受益于一个独特的微环境，随着恶性特征的扩大，这个微环境被动态地利用。胶质母细胞瘤是最具侵袭性的原发性脑肿瘤，是一种预后不佳的不治之症，在肿瘤亚型、微环境生态位和免疫景观方面表现出高度的异质性。除了概括神经发育层次外，胶质母细胞瘤亚型还具有影响巨噬细胞极化的独特代谢特征。由于巨噬细胞在胶质瘤的形成和治疗反应中起着重要的作用，因此这些细胞被认为是有效的治疗靶点。然而，胶质母细胞瘤表现出的高度肿瘤内和患者间异质性挑战了针对脑癌泛巨噬细胞的“一刀切”治疗方法，需要深入了解其巨大的可塑性。

事实上，巨噬细胞是胶质母细胞瘤肿瘤微环境(TME)中最丰富的免疫细胞，并且具有多种致瘤性，包括脑常驻小胶质细胞(MG)和浸润性单核细胞源性巨噬细胞(MDMs)。虽然最近的单细胞转录组学分析报告了肿瘤相关巨噬细胞(TAM)亚群可以预测生存或显示改变的代谢特征，但支持胶质母细胞瘤TAM多样性和功能的分子基础仍然知之甚少。

文章模式图（图源自Cell ）

该研究采用多组学方法来解决TAM亚群的异质性和空间多样性，揭示它们与不同胶质母细胞瘤亚型的利基特异性相互作用以及对放射治疗后疾病复发的影响。利用互补模型系统和功能分析，该研究揭示了TAM介导的胶质母细胞瘤细胞克服代谢自主脑环境特有挑战的机制。

该研究发现脂质在间充质样胶质母细胞瘤癌细胞和呈现脂质富集表型的TAM亚群之间的代谢相互作用中起着核心作用。当TAM进化为获得这种重新连接的代谢能力时，它们获得了增强的致瘤性和免疫抑制特征，从而促进了胶质母细胞瘤的恶性发展。总之，该研究揭示了TME中TAM亚群规范的深层机制，并确定TAM代谢重布线是胶质母细胞瘤中可利用的治疗脆弱性。

参考消息：

https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(24)00824-9