罕见病例｜PBC-AIH重叠综合征合并肺隐球菌病1例

1病例资料

患者男性，55岁，2015年于当地医院体检首次发现肝功能异常，伴有眼干症状。患者未表现口干、牙齿脱落、厌油纳差、恶心呕吐、腹胀腹痛、腹泻、黑便、皮肤黏膜黄染等症状，当时未接受治疗。2017年因肝功能异常于当地医院住院治疗。抗核抗体检测显示1∶320胞浆型（+++），抗SSA抗体为阳性。初步怀疑为自身免疫性肝病（AILD），进行了保肝和糖皮质激素治疗，转氨酶有所下降。患者出院后自行服用中药治疗，但肝功能反复异常。2022年1月于本院肝炎门诊就诊，完善相关检查。病毒血清学检查：HAV、HBV、HCV、EBV及CMV标志物均阴性，ALT 46 U/L，AST 33 U/L，ALP 233 U/L，GGT 218 U/L。自身抗体：抗Ro-52抗体（++），抗核抗体1∶1 000，余AILD相关抗体均为阴性，IgG 20.40 g/L，患者存在胆汁淤积生化指标异常，怀疑原发性胆汁性胆管炎（PBC），但是AILD特异性抗体阴性，考虑存在重叠可能，建议进行肝活检以确认诊断。患者于2022年1月25日行肝穿刺活检，病理提示（图1）：肝脏轻度慢性炎（G2S2），并见界面性炎，淋巴及浆细胞浸润，肝细胞花环样结构、胆管改变，疑为PBC，合并自身免疫性肝炎（AIH）组织学表现。2022年2月患者于本院门诊多学科会诊，再次复查ALT 94 U/L，AST 68 U/L，ALP 304 U/L，GGT 282 U/L，结合IgG及病理学改变，诊断为PBC-AIH重叠综合征。建议采用“优思弗500 mg 每日2次+美卓乐20 mg每日1次+硫唑嘌呤50 mg 每日1次”治疗。治疗6个月后逐渐调整药物剂量为“优思弗500 mg每日2次+美卓乐12 mg每日1次+硫唑嘌呤50 mg每日1次”治疗。启动免疫抑制治疗后，患者ALT、AST、ALP水平逐渐降至正常，尽管GGT仍高于正常值，但也维持在150 U/L以下（图2）。

注：a，肝脏轻度慢性炎（G2S2），并见界面性炎，淋巴及浆细胞浸润；b，肝细胞花环样结构，胆管改变。

图1  肝活检病理结果（HE染色，×100）

注：2022年3月30日，加用美卓乐和硫唑嘌呤后第1次复查；2022年11月15日，使用伏立康唑后第1次复查。

图2  治疗期间肝功能指标变化

2021年，患者在启动免疫抑制治疗前体检时发现双肺结节，主要分布在右上肺且未进行治疗。2022年2月启动免疫治疗时，全身感染灶筛查中胸部CT显示双肺散在小结节（图3a）。补充血常规、C反应蛋白（CRP）、降钙素原（PCT）及真菌G试验等检测，结果均未显示感染迹象。在密切监测胸部CT的基础上，启动了免疫抑制治疗。2022年10月（免疫抑制治疗启动后8个月）复查发现结节有进展，胸部CT显示双肺多发病灶（图3b），进一步完善检查：G试验、GM试验、γ-干扰素释放试验均为阴性，新生/格特隐球菌荚膜抗原阳性，隐球菌抗原滴度检测阳性（1∶320）。脑脊液未检测到隐球菌，肺泡灌洗液宏基因组测序显示新生隐球菌，患者年轻时曾有短暂“养鸽子”史。综合上述检查结果，考虑肺隐球菌病（PC），采用伏立康唑200 mg/d抗感染，同时将美卓乐用量调整为8 mg每日1次。治疗过程中，GGT升高至277 U/L，患者自述外院复查胸部CT，病灶无好转，且有偶发咳嗽症状。鉴于伏立康唑效果不佳，且继续使用抗真菌药物存在肝损伤风险，因此决定入院密切观察治疗。于2023年3月1日停用伏立康唑后入院治疗。复查胸部CT显示病灶进展，呈现双肺散在斑片、结节影（图3c）。诊断为PC、PBC-AIH重叠综合征。患者入院期间再次完善肺泡灌洗，未发现结核、肿瘤及其他相关证据。肺泡灌洗液隐球菌培养呈阳性，且为伏立康唑、氟康唑野生型菌株（表1）。随后启动氟康唑400 mg治疗，辅以天晴甘平150 mg每日3次保肝治疗，并于出院后进行随访。在用药期间持续监测患者肝功能变化情况（图2）。患者抗隐球菌感染治疗后复查胸部CT显示双肺病灶明显减小（图3d～f）。 

注：a，免疫抑制治疗前（2022年2月）；b，复查CT发现结节进展（2022年10月）；c，伏立康唑治疗5个月后（2023年3月）；d，氟康唑治疗3个月后（2023年6月）；e，氟康唑治疗7个月后（2023年10月）；f，氟康唑治疗11个月后（2024年2月）。

图3  患者肺部病灶CT进展

2讨论

AIH、PBC、原发性硬化性胆管炎、免疫球蛋白G4相关硬化性胆管炎都是由自身免疫反应所介导的以肝损伤为特征的AILD。表现出两种不同AILD特征的情况通常被称为重叠综合征，以PBC-AIH重叠综合征最为常见。与单纯PBC患者相比，PBC-AIH重叠综合征患者疾病进展较快，发生肝硬化、门静脉高压、胃食管静脉曲张、腹水、消化道出血、肝移植及死亡的风险都显著升高。干燥综合征是PBC-AIH重叠综合征患者最常见的肝外自身免疫性疾病，患者合并干燥综合征并不增加终末期肝病并发症风险。 

目前国际上PBC-AIH重叠综合征最常用的诊断标准是巴黎标准，要求符合PBC和AIH三项诊断标准中的各两项（同时或者相继出现），即可做出诊断；其中诊断AIH肝组织学改变是必需条件。本病例有以下特点：（1）中年男性，慢性起病，反复肝功能异常为主要表现；（2）起病隐匿，无特殊症状；（3）ALP、GGT水平升高，ANA阳性，免疫球蛋白升高；（4）AILD特异性抗体阴性，但具有特异的肝组织学改变，即①淋巴-浆细胞浸润；②界面性肝炎；③汇管区胆管损伤；④玫瑰花样改变。结合上述病理特点，按照新的诊断标准，该患者可确诊为PBC-AIH重叠综合征。 

PBC-AIH重叠综合征的治疗要兼顾PBC和AIH两种疾病：PBC患者应用熊去氧胆酸（UDCA）是一线疗法（每天13～15 mg/kg），并需终身服用。AIH目前主要采用非特异性免疫抑制：对于初治的AIH成人患者，建议将泼尼松（龙）联合硫唑嘌呤作为标准治疗方案，即泼尼松（龙）用于诱导缓解，硫唑嘌呤用于维持缓解。UDCA、免疫抑制或两者结合已被用作AILD重叠综合征的一线治疗。患者启动UDCA、泼尼松及硫唑嘌呤联合治疗后，ALT、AST、ALP水平逐渐降至正常，GGT虽仍高于正常值，但也维持在150 U/L以下。 

PC是一种由新型隐球菌或格特隐球菌引起的侵袭性肺真菌病。吸入感染是最主要的感染途径，在免疫功能低下患者中感染概率大于免疫正常者，例如有慢性基础疾病、免疫缺陷的患者及经常应用糖皮质激素、免疫抑制剂的患者，在这些患者中通常感染的后果也会更严重。PC患者往往没有特异性的临床表现。但严重PC患者可能会发生急性呼吸衰竭。PC诊断的主要依据是影像学改变、组织病理学、隐球菌培养和隐球菌抗原检测。对于免疫功能低下的轻症PC患者，推荐每日口服氟康唑400 mg作为一线治疗。对于不能耐受氟康唑的患者，可考虑使用伏立康唑作为二线治疗。本病例患者应用免疫抑制治疗后出现肺部结节进展，且肺泡灌洗液新型隐球菌培养阳性，感染明确，尚未累及中枢神经系统。在本病例中，患者为PBC-AIH重叠综合征，需要综合考虑两种疾病的治疗方案和患者的肝功能情况。由于初次使用伏立康唑效果较差且肝功能受损，考虑换用氟康唑治疗，并在治疗过程中加强保肝治疗，持续监测肝功能。鉴于患者多重基础疾病、免疫抑制状态，推迟抗真菌治疗可能导致不良后果，如PC严重进展或隐球菌脑膜炎。因此，决定入院进行持续治疗，更换为口服氟康唑400 mg，同时进行保肝治疗，并在治疗过程中定期监测肝功能。 

患者在启动免疫治疗时，完善了胸部CT且发现肺部结节，但无相关症状，完善了相关真菌试验均为阴性，无法确认有感染灶存在。考虑到机会性感染可能会在免疫抑制治疗中发生，所以在治疗过程中保持监测肺部结节，发现进展后，完善肺泡灌洗液病原学检查和隐球菌抗原检测，明确了PC的诊断，并及时在监测肝功能的同时进行了抗隐球菌治疗。以上提示：有肺部结节但无症状且未能排查出感染存在时，若患者需免疫抑制治疗需注意定期监测肺部结节进展，以免感染的发生和进展，导致严重后果；此外，若患者有肝功能异常情况，抗隐球菌治疗时需注意加强监测肝功能。

重叠综合征的诊断需综合生物化学、免疫学、影像学，特别是组织学检查结果。有肝脏基础疾病的患者感染新型隐球菌后，启动抗真菌治疗时需平衡治疗的有效性和患者的肝功能耐受能力。同时，在启动免疫抑制治疗前，全面评估全身感染灶需格外仔细，在排查出可疑感染灶时要考虑多种可能性，如新型隐球菌等，在治疗过程中也要严格监测，及时发现感染发生。

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https://www.lcgdbzz.org/cn/article/doi/10.12449/JCH240825