Mov Disord: 帕金森：脑脊液中的哪些蛋白，影响突触核蛋白的稳态

在大多数α-突触核蛋白病患者中，如帕金森病（PD）和路易体痴呆（DLB），其共同的病理特征是α-突触核蛋白的异常构象的聚集。

随后，在遗传研究以及细胞和动物模型中发现了几个与α-synuclein蛋白稳态有关的分子途径。这些途径包括自噬功能受损，例如内溶酶体功能障碍、泛素-蛋白酶体系统、线粒体稳态和突触可塑性。

尽管有这些明确的证据表明涉及的途径，但缺乏有效的生物标志物，这些标志物在人类生物流体中是明确的疾病和/或途径特异性的。

最近的一项研究，使用固相萃取法结合平行反应监测质谱法（solid-phase extraction combined with parallel reaction monitoring mass spectrometry ），对3组帕金森病患者、阿尔茨海默病（AD）患者和健康对照组的脑脊液（CSF）中与自噬性内溶酶体和泛素蛋白酶体功能相关的肽/蛋白质谱进行了有针对性的探索。

有趣的是，PD患者的溶酶体相关膜糖蛋白1和2（LAMP1和LAMP2）、 cathepsin F (CTSF）、神经节苷脂GM2激活剂（GM2A）、AP-2复合体亚单位β（AP2B1）和泛素的CSF蛋白水平低于AD患者、前驱AD患者和健康对照者。

随着技术的进步，最近的一个无偏见的定量蛋白质组学（unbiased quantitative proteomics approach ）方法，使用液相色谱-串联质谱，报告了与神经递质分泌有关的蛋白质（颗粒蛋白家族）的CSF水平下降，以及与健康对照组相比，散发性PD患者的粘连结（adherens junctions ）。

具体来说，PD患者的神经分泌蛋白VGF、secretogranin 2（SCG2）、secretogranin和secretogranin、chromogranin-A（CHGA）和chromogranin-B以及cadherins的CSF蛋白水平都较低。

根据这一证据，德国图宾根大学的Stefanie Lerche等人，探究了与α-synuclein蛋白稳态途径相关的CSF蛋白谱，在2个大型单中心的α-synuclein病症队列中（共385名PD患者和67名DLB患者），并将其与健康对照组相比。

由于溶酶体伴侣介导的自噬功能受损，代表了PD的一个关键机制，他们特别纳入了葡萄糖苷酸酶（GBA）基因有变异的PD患者（385人中的80人）和DLB患者（67人中的17人）。

鉴于DLB患者与PD相比，以及GBA变体患者与野生型患者相比，α-突触蛋白的病理变化加快，临床轨迹明显，主要假设是，这些患者群体的情况将更加不同。

他们发现：
(1）与健康对照组相比，PD和DLB患者中与神经递质分泌、突触可塑性和内溶酶体自噬有关的蛋白质含量较低。

(2) 这些模式在DLB患者中比在PD患者中更明显，在这两个实体中，GBA变体状态更突出。

(3) 这些蛋白的CSF水平与总α-突触核蛋白的CSF水平呈正相关，即：蛋白稳态低的那些蛋白，含量更低，且与总α-突触核蛋白的低水平有关。

(4) 这些发现可被纵向证实。与蛋白酶谱正常的PD患者相比，CSF蛋白酶谱低的PD患者，在纵向上，显示出较低的α-synuclein水平。

这个研究的重要意义在于发现了：与神经递质分泌、突触可塑性和内溶酶体自噬有关的CSF蛋白，可能作为PD和DLB中与α-突触核苷酸蛋白稳态有关的生物标志物。


原文出处：
Lerche S, Sjödin S, Brinkmalm A, et al. CSF Protein Level of Neurotransmitter Secretion, Synaptic Plasticity, and Autophagy in PD and DLB. Mov Disord. Published online June 28, 2021:mds.28704. doi:10.1002/mds.28704