Neurology：额颞叶变性中TMEM106B对脑容量和认知的基因特异性影响

TMEM106B已被提议作为 FTLD-TDP 疾病风险的调节剂，特别是GRN致病性变异携带者。此外， TMEM106B已被研究作为健康衰老和多种神经退行性疾病背景下的疾病调节剂。来着美国和比利时等国的学者开展了本研究，旨在评估和比较TMEM106B对每个常见遗传性 FTD 群体和散发性 FTD 患者灰质体积和认知的影响，结果发表在neurology杂志上。

参与者通过 ARTFL/LEFFTDS 纵向额颞叶变性 (ALLFTD) 研究入组，其中包括C9orf72、GRN、MAPT、VCP、TBK1、TARDBP致病性变异的有症状和症状前个体、有症状的非致病性变异携带者和非携带者家庭对照。所有参与者均进行了TMEM106B rs1990622 SNP 基因分型。横断面拟合线性混合效应模型来评估TMEM106B和基因组相互作用与每个结果测量（灰质体积和 UDS3-EF 认知）之间的关联，调整教育、年龄、性别和 CDR+NACC- FTLD 框总和。随后，在遗传组内研究了TMEM106B与每个结果测量之间的关联。对于纵向建模，通过TMEM106B预测变量相互作用拟合随时间变化的线性混合效应模型。

结果显示，TMEM106B rs1990622 的次要等位基因与 FTD 风险降低相关，与隐性剂量模型下GRN致病性变异携带者灰质体积增大相关（N = 82，β = 3.25，95% CI [0.37–6.19]， p = 0.034）。这在左半球丘脑中最为明显（β = 0.03，95% CI [0.01–0.06]， p = 0.006），仅考虑症状前GRN致病性变异携带者时保留相关性（N = 42，β = 0.03） ，95% CI [0.01–0.05]， p = 0.003）。 TMEM106B rs1990622 的次等位基因还与所有C9orf72致病性变异携带者（N = 229，β = 0.36，95% CI [0.05–0.066]， p = 0.021）和症状前C9orf72致病性变异携带者（N = 0.021）中较高的认知评分相关（n=106，β = 0.33，95% CI [0.03–0.63]， p = 0.036），在隐性剂量模型下。

综上，本研究确定了存在GRN和C9orf72致病变异时TMEM106B与灰质体积和认知的关联。 TMEM106B与症状前GRN和C9orf72致病性变异携带者的相关结果的关联还可以反映 TMEM106B 在临床症状出现之前对不同病理生理变化的影响。

参考文献：

Gene-Specific Effects on Brain Volume and Cognition of TMEM106B in Frontotemporal Lobar Degeneration. https://doi.org/10.1212/WNL.0000000000209832