Nat Commun：纳米氧化石墨炔能特异性杀伤DNMT3A突变型AML细胞

血液系统肿瘤是最常见的恶性肿瘤之一，也是影响人们健康的重要疾病。恶性血液系统疾病起源于造血系统，常见血液肿瘤主要有白血病、淋巴瘤、骨髓增殖性肿瘤、多发性骨髓瘤等。由于表征繁复、分型多样，血液系统肿瘤具有早诊率低、复杂难治等特点。数十年来，造血干细胞移植、化疗、放疗、靶向治疗（酪氨酸激酶抑制剂等）与细胞免疫治疗（CART治疗等）的发展和临床应用为一些特定类型的血液系统肿瘤的治疗带来了巨大变化。然而每种疗法只对部分恶性血液疾病有效、且治疗后复发率高，因此，针对不同类型的血液系统肿瘤仍需开发特定的治疗方案。

2022年9月26日，浙江大学基础医学院/良渚实验室钱鹏旭课题组联合国家纳米科学中心陈春英研究员在《Nature Communications》杂志在线发表了题为“Graphdiyne oxide nanosheets display selective anti-leukemia efficacy against DNMT3A-mutant AML cells

”的研究论文，首次报道了氧化石墨炔（GDYO）对DNMT3A突变型AML细胞的特异性杀伤作用及相关机制。

突变导致的基因功能异常通常是急性髓系白血病（AML）发病的分子基础，流行病学统计表明AML中约20%为DNA甲基转移酶3A（DNMT3A）突变型，而DNMT3A突变通常与AML患者较短的总生存期和无复发生存期相关。目前临床上对伴有DNMT3A突变的成年AML患者通常将去甲氧柔红霉素（IDA）或柔红霉素（DNR）与阿糖胞苷（Ara-C）组成的IA/DA“3+7”方案作为一线化疗方案。虽然总体而言DNMT3A突变型AML患者的完全缓解率和DNMT3A野生型患者相比并无统计学差异，但复发率高、预后差，有报道也指出DNMT3A突变会导致核小体重构从而促进白血病细胞对蒽环类药物的耐药性。近年来针对DNMT3A突变型AML开发了其他小分子靶向药物，包括DNA甲基转移酶酶活性的小分子抑制剂，如5-氮杂胞苷和地西他滨；或者抑制DNMT3A突变异常上调的靶点和/或信号通路，如组蛋白赖氨酸甲基转移酶(DOT1L)抑制剂，但临床结果仍需进一步研究。在此背景下，提高对DNMT3A突变型AML细胞基本生物学功能的理解并针对性的开发治疗方法是一种新型研究策略。

本研究发现和DNMT3A野生型AML细胞相比，DNMT3A突变型AML细胞中粘附相关基因高表达且显示出高粘附的表型。由于碳纳米材料可以调节细胞粘附并引导细胞命运，研究人员筛选了多种一维和二维的碳材料并意外地发现GDYO对DNMT3A突变型AML细胞显示出极强的杀伤作用，对DNMT3A野生型AML细胞却几乎无毒性。GDYO由于其独特的理化性质，特别是相较于GO更好的亲水性和更强的片间静电斥力，使得其具有更好的生物活性。

然而，鉴于GDYO只针对DNMT3A突变AML细胞具有选择性作用，而不是对所有测试的细胞都具有普遍活性，因此还有其他细胞特异性的因素会影响GDYO的生物活性。研究人员通过分析GDYO结合蛋白质组发现GDYO和两种在DNMT3A突变AML细胞高表达的膜蛋白ITGB2、MRC2特异性结合，从而增加DNMT3A突变AML细胞对GDYO的摄入。进入细胞后GDYO通过和actin的直接作用干扰F-actin细胞骨架的正常组装，最终导致细胞死亡。最后，研究人员还验证了GDYO对DNMT3A突变AML的体外治疗效果及GDYO的生物安全性。

浙江大学基础医学院/良渚实验室博士后王琪炜为本文的第一作者，国家纳米科学中心刘颖研究员、王会副研究员及良渚实验室博士后姜蓬垒和钱文畅为该工作的共同第一作者。浙江大学基础医学院/良渚实验室钱鹏旭研究员和国家纳米科学中心陈春英研究员为通讯作者。