病例分享：羟氯喹在免疫系统疾病狼疮肾炎中的应用
2023-03-14 网络 网络 发表于上海
2012年3月无明显诱因全身浮肿，无不规则发热、面色苍白，无尿频、尿急、尿痛，无口腔溃疡、关节疼痛、皮疹
杨剑辉 浙江省人民医院
l 2011.12-至今 浙江省人民医院肾脏病科主任医师
l 2005.1-2011.11 济南军区肾内科中心主任、主任医师
l 2003.5-2004.11 Washington University in St. Louis School of Medicine Renal Division 圣路易斯华盛顿大学医学院肾脏科博士后研究员
l 国际肾脏病学会学者
l 美国肾脏病学会学者
l 肾脏病透析肾移植杂志编审
l 中国医学科学杂志编审
l 山东省医学科学院硕士生导师
l 解放军肾脏病专业委员
患者病程简述
基本情况：19岁女性患者，于2012年9月15日初次入院治疗。
主诉：全身浮肿半年。
现病史：2012年3月无明显诱因全身浮肿，无不规则发热、面色苍白，无尿频、尿急、尿痛，无口腔溃疡、关节疼痛、皮疹，在梁山县人民医院检查，血压130/90mmHg，全身浮肿，腹水征阳性，尿蛋白4+，红细胞2+， 白细胞+，24小时尿蛋白9.5g，两次尿培养无细菌生长，血常规无明显异常，转氨酶正常，血浆白蛋白19g/L，球蛋白32g/L，肌酐121µmol/L，尿素7.8mmol/L，胆固醇9.2mmol/L，甘油三酯4.6mmol/L，诊断为肾病综合征，给予泼尼松20mg tid，低分子量肝素抗凝、辛伐他汀降脂和利尿消肿等治疗，浮肿减轻，但尿蛋白无减轻，5月给予2次甲基泼尼松龙1000mg静脉冲击，蛋白尿仍持续在3.5g/d以上。2012年6月因出现满月脸、肥胖，泼尼松逐渐减量，改每2周环磷酰胺0.6VD（静脉滴注），无好转，并出现月经紊乱，9月泼尼松减至30mg qd，转入本院。
既往史：无其他慢性疾病，无药物过敏，无乙肝及其他传染病史。
家族史：父母健康，弟弟健康，无遗传病史。
体格检查：血压125/72mmHg，身高158cm，体重70kg，满月脸，未见皮疹、口腔溃疡，心、肺、腹部体检无明显异常，甲周毛细血管扩张，双下肢轻度浮肿。
实验室检查：
l 尿常规：尿蛋白3+，红细胞240/ul，白细胞150/ul，24小时尿蛋白定量7.6g, 白蛋白3610mg/L，尿ACR：2354mg/g。
l 血常规：WBC9.5*10^9/L，HB105g/L， PLT15*10^9/L
l 血生化：谷丙转氨酶32U/L、谷草转氨酶24U/L，血清白蛋白20g/L，球蛋白36g/L，肌酐96umol/L，尿素8.5mmol/L，尿酸340umol/L，电解质正常，胆固醇8.6mmol/L，甘油三酯3.6mmol/L。
l 免疫检查：甲乙丙丁戊肝炎标志物阴性，抗核抗体1：100阳性，其他抗体阴性。甲功7项能无异常。肿瘤标志物阴性。
辅助检查：
l 肾活检：28个肾小球，无球性和节段硬化，小球体积增大，毛细血管开放，系膜区增宽、系膜区细胞增加，基底膜增厚、弥漫性钉突形成，上皮下嗜复红物质沉积，免疫荧光提示IgG、IgA、IgG、C3、C4等沿毛细血管袢和系膜区沉积，符合膜性肾病合并系膜增殖性肾炎。
l 心电图：轻度ST-T改变。
l 肺部CT：未见明显异常。
l B超：轻度脾肿大，肝胆肾未见异常。
临床诊断：
1. 诊断：继发性肾病综合征，狼疮肾炎V+II。
l 诊断依据：根据大量蛋白尿、高度水肿、高酯血症和低蛋白血症，肾病综合征可以确诊，但该患者存在疑点，不符合原发性肾病综合征。特别是尿液白细胞增加而尿培养阴性；甲周毛细血管扩张；抗核抗体弱阳性；病理上为膜性肾病合并系膜增殖性肾炎；免疫荧光满堂红。尽管该患者不符合ARA的狼疮诊断标准，但是，根据资料甲周毛细血管扩张90%以上红斑狼疮可能，再根据尿液、病理改变多样化，符合狼疮肾炎。
2. 鉴别诊断：
l 糖尿病肾病：该患者无糖尿病病史，血糖正常，可以排除。
l 乙肝相关性肾炎：该患者无肝炎病史，肝炎标志物阴性，可以排除。
l 肿瘤相关性肾病：该患者无恶性肿瘤证据。
患者治疗史
l 原治疗方案：泼尼松30mg qd; CTX 0.6 VD BIM; 低分子量肝素4000IU H（皮下注射） qd; 对症治疗。
l 当前治疗方案：泼尼松25mg qd；羟氯喹0.2 bid，他克莫司1.5mg q12h；低分子量肝素4000IU H qd；对症治疗。
l 随访与转归：治疗8周后，患者尿蛋白转阴，24小时尿蛋白减至180mg，白蛋白升至42g/L，停低分子量肝素，改氯吡格雷75mg qd，于14个月后泼尼松减至10mg qd，他克莫司停药。17个月时因烈日曝晒，患者出现面部瘙痒红肿，四肢盘状红斑，复查尿蛋白3+， RBC+，WBC+，血WBC2.9*10^9/L，Hb99g/L，PLT12*10^9/L，sCr138µmol/L，ANA1:480，抗SSB3+，dsDNA1:800+，给予甲泼尼龙40mg qd VD1W后续泼尼松30mg qd; 羟氯喹0.2 bid，因备孕拒绝服用其他免疫抑制剂，4周后皮疹消失，各项指标改善，尿蛋白+-~+, 24小时尿蛋白400~700mg, sCr78µmol/L。长期维持泼尼松10mg qd, 羟氯喹0.2 qd，间断出现皮疹时羟氯喹改成0.2 bid，眼科检查未发现眼底病变。2016年和2020年生育健康子女，目前病情稳定，24小时尿蛋白少于800mg，肝肾功能、电解质、血脂正常，dsDNA1:40+。
病例总结
在我国，狼疮肾炎（LN）是引起终末期肾病（ESRD）的常见病因之一1。LN的治疗目标是减少尿蛋白、保护肾脏、阻止或延缓肾功能恶化和改善患者预后1，并以提高患者和肾脏长期存活率，改善生活质量为最终目标2。LN的治疗通常包括激素、羟氯喹、免疫抑制剂和生物制剂等，但激素及部分免疫抑制剂长期使用易引发多种不良反应，如肥胖、股骨头坏死、消化道溃疡、骨髓抑制、性腺抑制等，限制了其临床应用。
本例患者为育龄期女性，治疗及随访过程中有明确妊娠计划，因此将原有免疫抑制剂停用，调整为羟氯喹维持治疗。目前患者病情稳定，肝肾功能、电解质/血脂正常，并顺利生育健康子女，且无眼部不良反应发生。
羟氯喹具有免疫调节和抑制肾脏损伤进展的作用，鉴于良好的疗效及安全性，权威指南一致推荐，羟氯喹是治疗LN的基础用药，并可长期使用1,2。回顾性队列研究证实，羟氯喹的使用与6个月时LN患者肾功能恢复显著相关(OR=3.891,95%CI 1.196-12.653），且6个月时肾功能恢复的患者在随访期间发生ESRD的概率显著降低（图1）3。由此可见，羟氯喹可显著延缓LN患者的肾脏损害进展，并减少ESRD的发生。
一项回顾性纵向队列研究旨在探讨基线肾功能降低患者的肾功能恢复及相关因素，共纳入433名患者，包含了LN和肾功能下降的患者。肾功能降低定义为估计肾小球滤过率(eGFR) <60 mL/min/1.73 m2。肾脏恢复定义为基线后6个月的eGFR为>60 mL/min/1.73 m2，并对影响因素进行logistic回归分析。肾脏损害：根据SDI定义，出现≥1项下列症状（eGFR＜50%，24小时蛋白尿≥3.5 gm，ESRD），并持续至少6个月。
图1 羟氯喹可显著延缓LN患者的肾脏损害进展，并减少ESRD发生
此外，对于育龄期女性，羟氯喹获多指南推荐可用于有生育计划的女性等特殊人群（图2）。 羟氯喹可显著改善狼疮孕妇，尤其是LN患者的妊娠结局。对于妊娠早期就诊的患者，羟氯喹治疗可使总体流产风险降低52％（OR=0.48; 95％CI 0.24-0.94 ），而对于有LN病史的女性患者，羟氯喹降低流产风险更为显著，风险降低86%（OR=0.14; 95％CI 0.03-0.59 ）（图3）4。
图2 羟氯喹适用于有生育计划女性等特殊患者人群
一项荟萃分析，纳入7项前瞻性队列研究的804例狼疮孕妇，利用COX回归分析评估羟氯喹的使用对狼疮孕妇妊娠结局的影响。
图3 羟氯喹可显著改善狼疮孕妇，尤其是LN患者的妊娠结局
总体而言，羟氯喹治疗LN不良反应小，治疗效果可靠，可改善患者妊娠结局，患者依从性良好，可部分或完全代替免疫抑制剂，值得临床推广应用。
参考文献
1. 张辉,杨念生,鲁静,等. 中华内科杂志,2021,60(9):784-790.
2. 中国狼疮肾炎诊断和治疗指南编写组. 中华医学杂志,2019,99(44):3441-3455.
3. Lee JS, Oh JS, Kim YG, et al. Lupus. 2020;29(1):52-57.
4. Clowse MEB, et al. 2022 Mar;9(1):e000651.
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