J. Nat. Prod：没想到，科学家竟然在海绵里发现了治疗宫颈癌的潜力药物

导言：不仅仅包括中国人耳熟能详的从《肘后备急方》中得到灵感从而开发出的青蒿素，目前已上市中的药物中天然产物来源的药物占到很大比重，甚至于许多癌种目前的主流化疗方案中也包括有复杂天然产物紫杉醇。从天然产物出发寻找苗头化合物是药物化学家创造药物最为常见的一种方式，然而其过程依旧是艰辛繁琐的，近日美国科学家又一次从一种天然产物来源的明星分子中发现了治疗宫颈癌的新希望。

据南卡罗来纳州医科大学（MUSC）研究人员于《天然产物杂志》（Natural Products Journal）最新发表的研究论文显示，在印尼万鸦老湾（Manado Bay）上发现的一种海绵可以产生一种称为Manzamine A的分子，该分子可阻止宫颈癌细胞的生长。

美国癌症协会估计，2020年将有13,800新诊断为宫颈癌的患者，虽然子宫颈涂片检查和HPV 疫苗已经在减少宫颈癌的患病人数，但是估计2020年依旧会有4,290人死于宫颈癌，子宫颈癌仍然是排第四位的妇女最常见的癌症。

该研究通过检测Manzamine A在四种不同子宫颈癌细胞系中的抗癌细胞增殖和癌细胞杀伤作用发现Manzamine A阻止了子宫颈癌细胞的生长并导致一些子宫颈癌细胞死亡，但对正常的非癌细胞并没有杀伤作用。

本文的通讯作者，曾任MUSC药房和药物发现与生物医学系教授Mark T. Hamann博士说：“这是一个令人振奋的新应用，之前manzamine A曾经显示出了控制疟疾的巨大潜力并且成药性也非常好。”哈曼解释说：“我们目前大多数抗生素，抗癌疗法以及许多疼痛控制方法的发展都依赖于天然产物。”

图1：Manzamine A在不同宫颈癌细胞系中的生物学效力

在早期的工作中，哈曼团队确定了该海绵衍生的化合物可有效对抗黑色素瘤以及前列腺癌和胰腺癌。Manzamine A还可有效对抗引起疟疾的寄生虫，从而引导了该药在啮齿动物中成功的单药疗法。甚至Manzamine A的类似物氯喹被认为可用于控制由新型冠状病毒病毒引起的疾病COVID-19。

在本报告中，作者首先从常见的抑癌基因p53和Rb出发，发现Manzamine A可以增加这两种基因的表达水平，而他们同时也与细胞周期有关，该通路最为相关的基因就是原癌基因Cyclin D1，而进一步的试验该化合物证实可以抑制这种原癌基因的表达，然而仅仅如此还是不够。研究者的

目光转向了与宫颈癌特异性相关的原癌基因。

图2：Manzamine A对抑癌基因p53和p21的促进作用

作者进一步证实了其与宫颈癌相关蛋白SIX1的抑制作用，该蛋白被证明与宫颈癌不良预后有关。

图3：Manzamine A对宫颈癌特异性原癌基因SIX1的抑制作用

计算机建模表明，Manzamine A与已知的蛋白质抑制剂具有相似的结构，但是Manzamine A在抑制SIX1的表达方面的功效是原先抑制剂的十倍。

图4：化合物Manzamine A与之前已有抑制剂的结合位点和效力对比

Manzamine A已获得多项专利，甚至据此已经有一家初创公司正在筹建中。根据哈曼的说法，下一步是确定其临床相关性。

哈曼说：“现在的目标是确保它在动物中起作用，然后尝试将其推进临床应用和进一步开发。”
尽管这些分子可以在实验室中合成，但哈曼并不认为这是最好的过程。

他解释说：“实验室合成的大多数起始原料都来自石油，这对环境是一种破坏。” “相反，在自然栖息地的海绵可以成功养殖，并且与其他形式的水产养殖不同，它可以清洁环境。”

因此，通过自然环境中生长的海绵来生产这些分子可能是最好的来源，这同时为印尼农村地区的经济发展提供了机会。

但是，根据哈曼的说法，为天然产物找到这种新疗法的潜力取决于物种的多样性。

哈曼解释说：“物种多样性的保护极为重要，因为它们产生的化学物质的多样性以及它们提供的治疗癌症的机会也非常重要。” “如果气候变化的趋势在50年内没有得到遏制，则预计我们可能会失去全球三分之一的物种。因此，本来唾手可得的机会就会这样流失。”

编者的话：医药产业往往被认为是污染极其严重的产业之一，而天然产物来源的药物可能会影响公众对医药产业的看法，毕竟我们只有一个地球，无论是这次的疫情还是日益严峻的自然环境，我们都应该重新思考，人与自然是否拥有更加和谐相处的模式，也许可以从更加清洁的药物生产模式开始呢？

原始出处：

Dev Karan, Seema Dubey, Lucia Pirisi, et.al. The Marine Natural Product Manzamine A Inhibits Cervical Cancer by Targeting the SIX1 Protein. J. Nat. Prod. 2020, 83, 2, 286-295