【协和医学杂志】FIGO 2018 ⅢC期宫颈癌的预后及治疗策略

2020年全球新增宫颈癌（CC）发病人数约60.4万例，死亡约34.2万例^[1]，中国的CC发病人数与死亡人数均较庞大，约占全球的18.7%和15.3%^[2]。在国际妇产科联盟（FIGO） 2018标准中，不论肿瘤大小和扩散程度，将盆腔淋巴结和/或主动脉旁淋巴结受累CC患者均归为ⅢC期（若影像学检查提示淋巴结转移，则为ⅢCr期；若经病理证实存在淋巴结转移，则为ⅢCp期），这在一定程度上限制了其预后意义，因此在学界引起了广泛争议。本文通过对最新文献进行复习，分析影响FIGO2018 ⅢC期CC的预后因素，并提出相应治疗策略，以期更好地指导临床实践。

1 关于FIGO 2018 ⅢC期宫颈癌预后的争议

根据目前研究，ⅢC期CC 5年生存率为23.1%~82.1%^[3-4]，异质性较高，因此采用ⅢC期定义显然不足以明确患者的预后。那么，ⅢC期患者相比ⅢA、ⅢB期患者的预后是否更差？ⅢCr与ⅢCp的预后是否一致呢？基于上述问题，国内外学者进行了深入研究。

Wright等^[3]的研究表明，对于Ⅲ期CC患者，较高的FIGO分期并不一定对应较差的5年生存率（ⅢC1：60.8%，ⅢA：40.7%，ⅢB：41.4%，ⅢC2：37.5%）。一项单中心研究纳入Ⅲ期CC患者418例，发现与ⅢA期和ⅢB期相比，ⅢC1期并不显著增加死亡风险（5年生存率，ⅢC1：54.1%，ⅢA：43.3%，ⅢB：40.6%，ⅢC2：23.1%）^[4]。刘萍等^[5]在FIGO 2018 CC Ⅲ期各亚期设置的合理性研究中，发现ⅢCp期与ⅢA期的5年总生存期（OS）及无病生存期（DFS）相当，但优于ⅢB、ⅢCr期。

荷兰的一项全国回顾性队列研究^[6]纳入了6082例CC患者，其中1740例出现淋巴结转移。从肿瘤预后的角度，对比FIGO 2018与FIGO 2009分期，发现FIGO 2009 ⅠB~ⅡB期患者的生存率受到淋巴结转移的显著影响，而FIGO 2009 Ⅲ~Ⅳa期患者的生存率则不受淋巴结转移影响，说明早期CC中淋巴结转移对预后的影响确实具有显著作用，但当CC累及阴道下1/3和/或扩展至骨盆壁时，淋巴结转移对此期及以上的患者生存影响作用显著下降。

此外，研究还指出，在FIGO 2018分期中，基于影像学诊断的ⅢCr患者生存率明显低于ⅢCp患者，ⅢCp患者的5年生存率为78%，而ⅢCr患者为61%。最新的一项荟萃分析共纳入Ⅲ期患者34 262例，结论与既往研究相似，即ⅢC1患者的OS明显优于ⅢA和ⅢB患者，无进展生存期（PFS）与ⅢA患者相似，但优于ⅢB患者；ⅢC2患者的PFS与ⅢA和ⅢB相似，且不增加死亡风险^[7]。

2 影响FIGO 2018 ⅢC期宫颈癌的预后因素

2.1 局部肿瘤因素

FIGO分期是妇科医生评估预后和决定治疗方案的基本系统。2020年，美国癌症联合委员会（AJCC）将宫颈癌TNM分期更新至第9版，与FIGO 2018分期系统一致。FIGO 2018 ⅢC期CC在TNM中对应的是TX/T0/T1～3-N1/N2-M0期，其中T是针对肿瘤大小进行的分期。Matsuo等^[8]纳入SEER（Surveillance, Epidemiology, and End Results）数据库中Ⅲ期CC患者共11 733例，根据T分期对ⅢC1患者进行分层分析，发现5年总生存率因T分期而异（T1：74.8%，T2：58.7%，T3：39.3%），且ⅢC1期患者的存活率显著高于ⅢA及ⅢB期（ⅢA：46.0%，ⅢB：42.6%，ⅢC1：62.1%，P＜0.001），遗憾的是，该研究未纳入ⅢC2期患者。

随后，Grigsby等^[9]筛选了来自前瞻性数据库（IRB ID # 201108070）的ⅢC期CC患者资料，按照FIGO 2018标准进行分期，其中ⅢC1期380例，ⅢC2期140例，发现ⅢC1期患者的5年PFS（T1：72%，T2：63%，T3：41%，P＜0.0001）和ⅢC2期患者的5年PFS（T1：62%，T2：32%，T3：23%，P=0.01）均随T分期的增加而降低。McComas等^[10]纳入美国国家癌症数据库17 173例CC淋巴结受累患者，结果表明ⅢC1（T1A:94%，T1B：80.3%，T2：57.2%，T3：39.7%）和ⅢC2（T1b1:66.7%，T1b2：38.5%，T1b3：32.1%）CC患者的5年总生存率同样因T分期而异。

上述研究均是基于大型数据库的分析结果，而来自单中心的部分研究进一步发现T分期较小的ⅢC患者与无淋巴结转移但T分期较大的患者预后可能相当。例如，Ayhan等^[11]的研究发现，ⅢC1-(T1b)期（n=114）患者的5年无病生存率和总生存率分别为75.2%和79.0%，与ⅠB3（T1b3-N0-M0）期（n=95）患者（无病生存率：67.6%，总生存率：84.2%）并无明显差异。意大利的一项研究显示，ⅢC1p-(T1b-2b)的CC患者其5年无病生存率为70.3%，而ⅡA(T2a-N0-M0)期为71.5%、ⅡB(T2b-N0-M0)期为70.3%^[12]，表明T1-N1-M0患者与T2-N0-M0患者的5年无病生存率可能并无显著差异。

根据我国CC（Four-C）大型数据库，Duan等^[13]比较了ⅢC期各亚组与Ⅰ~ⅢB期患者的5年OS及DFS（n=9452），结果发现，ⅢC-(T1～2b)期患者的肿瘤学结局显著优于ⅢA+ⅢB期及ⅢC-(T3a～3b)期患者，而与ⅡB期无明显差异；ⅢC-(T3a～3b)期患者的肿瘤学结局与ⅢA+ⅢB期无明显差异；ⅢC-(T3a～3b)期死亡风险分别是ⅢC-T1、ⅢC-T2a、ⅢC-T2b、ⅡB期的2.135、1.551、1.602、1.843倍；复发风险分别是ⅢC-T1、ⅢC-T2a、ⅢC-T2b、ⅡB期的1.835、1.334、1.480、1.619倍。该项研究据此提出FIGO 2018 ⅢC期存在不合理性，并建议ⅢC-(T1～2b)期可归为一个新的ⅡC期，而ⅢC-(T3a～3b)期没有必要按淋巴结状态细分。

Li等^[14]纳入Ⅲ期CC患者5212例，得出了相似的研究结论。然而，考虑到淋巴结受累的重要性，并将整个分期仍维持为ⅢC期，Soares等^[15]建议细分ⅢC1，其中ⅢC1a包括盆腔淋巴结受累的T2b以下病例，而超过此阶段的病例则归为ⅢC1b。

上述多项研究结果表明，局部肿瘤负荷在ⅢC患者预后中的作用与淋巴结同等重要，在大肿瘤中甚至比淋巴结状态更为重要，因此，ⅢC期应将局部肿瘤负荷考虑在内。

2.2 淋巴结状态

在多数实体肿瘤中，淋巴结状态通常依赖于转移位置和受累淋巴结数量的组合。其中，阳性淋巴结位置、阳性淋巴结个数（nPLN）、切除淋巴结个数（nELN）、淋巴结比率（LNR）和阳性淋巴结对数比(LODDs)是最常采用的指标^[16]。

2.2.1 阳性淋巴结位置

基于阳性淋巴结解剖位置进行分期的重要性已被相关研究证实，且已被FIGO 2018 CC分期采纳。ⅢC2期CC患者的预后明显差于ⅢC1期患者（5年总生存率：23.1%~37.5% 比 54.1%~60.8%）^[3-4]，且宫颈小肿瘤一旦出现主动脉旁淋巴结转移，生存率将大幅下降^[10]，因此阳性淋巴结位置是ⅢC期CC患者预后的重要指标之一。

2.2.2 nPLN

研究表明，nPLN＞2个的ⅢC1p期患者，死亡风险是nPLN为1～2个患者的2.75倍^[4]。Yan等^[17]的研究同样表明，ⅢC1p期患者的生存率取决于nPLN，nPLN为1～2个和＞2个nPLN患者的5年总生存率分别为86.0%和73.7%，5年无病生存率分别为84.2%和70.2%，且1～2个PLN患者的预后与未发生淋巴结转移的ⅡA2期患者相似，但明显优于nPLN＞2个的患者。然而，不同研究中nPLN的临界值并不一致。一项多中心回顾性研究表明，在与淋巴结状态相关的参数中，nPLN的预后价值更优，临界值为3，nPLN＞3的患者即使接受术后放化疗，复发风险仍然较高^[18]。而另一项研究中，nPLN的最佳临界值为4^[19]。

2.2.3 nELN

nELN可能也会对ⅢC期CC患者的预后产生影响。Yong等^[20]发现nELN是OS的独立预后因素，至少切除8个淋巴结对预后有益，而过度淋巴结清扫（nELN＞17）可能并不会带来额外的生存获益，且nELN影响ⅢC期宫颈鳞癌的预后，但在腺癌患者中无预后价值。而Guo等^[21]的研究则认为，nELN并非宫颈鳞状细胞癌患者的独立预后因素。

2.2.4 LNR

LNR为nPLN占nELN的比例，部分研究表明，LNR比nPLN在预测ⅢC期患者的OS方面更具效力^[22-23]。目前，高LNR是ⅢC期CC患者的不利预后因素已达成共识^[24]，其优势在于综合了nPLN与nELN，直观且易于计算。然而，LNR有时并不能反映真实的肿瘤负荷。例如，在nELN有限的情况下，LNR数值可能会相对较高；相反，更广泛的淋巴结清扫可能会导致LNR数值较低。一篇荟萃分析纳入了3325例ⅢC期患者，中位LNR值仅为0.0625^[25]。理想的LNR建立在“合理”的nELN上，但nELN仍存在争议。

2.2.5 LODDs

LODDs的算法是log ［(nPLN+0.5)/(nELN-nPLN+0.5)］，其优势在于能够区分具有相同LNR的患者，即使LNR等于0或1，LODDs仍存在特异性^[26]，因此能够区分相同N分期患者的预后。Yi等^[27]的研究表明，LODDs可作为ⅢC期CC患者生存和预后的有效指标，基于LODDs的列线图预测OS具有良好的准确度。

2.3 其他因素

对于FIGO 2018ⅢC期CC患者，除上述因素外，临床、病理因素，包括年龄、肿瘤类型、宫颈间质浸润、人乳头瘤病毒（HPV）状态等同样与疾病预后密切相关。例如，在同阶段的ⅢC期CC中，相较于鳞癌，腺癌预后更差，放化疗敏感性更低^[28]。而HPV感染，特别是治疗后HPV持续感染与CC复发相关^[29]。最近，一项前瞻性多中心研究证实，放化疗结束后持续性HPV循环肿瘤DNA与较差的PFS独立相关，HPV循环肿瘤DNA检测可在放化疗结束时即可识别出复发风险高的患者^[30]。

不同的治疗方案也是影响预后的重要因素。目前，外照射放疗（EBRT）联合同期化疗，即同步放化疗（CCRT），以及阴道近距离放疗（BT）为ⅢC期患者的标准治疗方法^[31]。随着技术的进步，EBRT已经从三维适形转变为调强放射治疗（IMRT）/容积旋转调强放射治疗（VMAT）；基于2D的BT也逐渐被3D图像引导自适应近距离放射治疗（IGABT）所取代，图像引导放射治疗（IGRT）在降低盆腔不良反应，保护骨髓、肠道和膀胱等器官方面发挥着重要作用。IGRT和IGABT的结合，在降低治疗相关并发症的同时，可提供更好的局部控制率和总生存率^[32]。此外，同步化疗的周期数、单独使用铂类或铂类联合紫杉醇、每周1次或每3周1次的频率均会对预后产生不同影响^[33]。

3 FIGO 2018 ⅢC期宫颈癌的初始治疗策略

局部肿瘤以及淋巴结状态主要依据妇科检查和影像学进行评估。Knoth等^[34]的研究表明，MRI和临床妇科检查之间存在27%的差异，MRI可更准确地评估肿瘤大小和子宫旁浸润，而阴道和盆腔侧壁浸润则通过妇科检查评估更加精确。

影像学评估淋巴结主要依据其形态学特征，如短轴＞8～10 mm、淋巴结形状、边缘、信号强度等。研究显示，PET/MRI的灵敏度（94.74%）、特异度（93.33%）和准确度（93.88%）均高于PET/CT、MRI^[35-36]。

准确评估肿瘤大小和淋巴结状态是决定患者初始治疗策略的重要因素。初始治疗分为根治性手术（RS）和/或CCRT。RS是指根治性子宫切除术（RH）+淋巴结清扫术（LND）。

3.1 ⅢCp患者的治疗

ⅢCp患者经手术分期确定，术前FIGO分期多为ⅠB1～2期以及部分ⅠB3期和ⅡA1期。RS+CCRT是其最常见的治疗方式，术后辅助CCRT可显著提高ⅢCp患者的5年OS。其他治疗方式还包括：RS+单纯放疗（RT）、RS+单纯化疗（CT）、RS+CCRT+巩固CT、RS+序贯放化疗（SCRT，放疗前后两个周期的铂类化疗+紫杉醇）、新辅助化疗（NACT）+RS+RT/CT。

若术中发现淋巴结转移，医生会面临放弃RS直接行初始CCRT或完成RS后进行辅助性放化疗的选择，目前指南推荐第一种方案^[37]，然而，Wenzel等^[38]的文献综述表明，两种治疗策略在生存率、复发率、并发症、生活质量和性功能的影响方面并无显著差异。

3.1.1 RS+SCRT、RS+CCRT 与RS+单纯RT方案比较

一项Ⅲ期随机对照临床试验（STARS）调查了单纯RT、CCRT或SCRT作为辅助治疗RS后高/中风险FIGO 2009 ⅠB～ⅡA期CC患者（n=1048）的临床获益，结果表明，与单纯RT、CCRT组相比，SCRT组患者3年DFS显著提高。调整淋巴结状态后，与单纯RT组相比，SCRT组复发风险进一步降低且OS明显改善，然而，单纯RT、CCRT组在DFS或OS方面未观察到显著差异^[39]。随后，Soochit等^[40]进一步仅纳入接受RS的ⅢCp患者，指出3种治疗方式的OS无显著差异，但与单纯RT相比，SCRT可改善DFS；而SCRT组与CCRT组的DFS未发现显著差异。因此，SCRT可能是一种可替代的术后治疗方式，但SCRT和CCRT的生存差异仍需开展进一步的前瞻性临床试验以提供更高质量的证据。

3.1.2 RS+CCRT与RS+单纯CT方案比较

单纯CT不利于高危CC患者的预后，对于局部可切除（TNM分期为T1/T2期）ⅢC1期CC患者，T1期RS+CCRT组与RS+单纯CT组预后无明显差异，而T2期患者术后仅行CT可能会导致预后恶化^[41]。一些地区由于放疗设备不足，可能因患者术中粘连严重出现泌尿系统及肠管的严重损伤而选择直接行RS+单纯CT，就目前结果来看，在放射治疗设施有限的地区，RS+单纯CT可能是一种合理的治疗选择^[42]。

3.1.3 RS+CCRT 与 RS+CCRT+巩固CT方案比较

由于CCRT中的短期CT可能无法根除潜在的远处微转移，对于特定高危人群（如nPLN较多或同时存在宫旁浸润），在CCRT后进行巩固CT可能能够改善患者预后。Zhong等^[43]回顾了ⅢCp患者接受巩固CT的疗效，A组患者术后直接辅助CCRT，B组在RS+CCRT后再接受3个周期的铂类巩固CT，结果显示，对于nPLN＞3个/存在淋巴脉管间隙浸润/≥1/3间质浸润的患者，B组的DFS和OS优于A组。Kwon等^[18]也报道，盆腔nPLN＞3可增加远处转移风险并缩短DFS，需要CCRT+巩固CT。因此，RS+CCRT+巩固CT，对于特定高危患者的肿瘤远处转移可能是有利的，但同时需评估加用巩固CT后3～4级骨髓抑制的发生率以及患者的耐受情况。

3.1.4 NACT+RS+RT/CT

长期以来，NACT一直存在争议，NACT的优势在于可降低肿瘤大小从而增加手术机会，但NACT同样可降低高危病理结果的发生率，进而影响术后辅助治疗策略的判断^[44]。Gupta等^[45]比较了NACT+RS与CCRT在局部晚期CC患者中的疗效，发现NACT+RS并不能提供DFS生存获益，然而两组OS相似。一项多中心前瞻性临床试验（NCT03308591）研究了术前分期为ⅠB3和ⅡA2患者的预后，发现NACT+RS组与初始RS组5年OS和PFS相似^[46]。Ye等^[47]纳入4086例ⅢC期CC患者，探讨初始治疗给予RS、NACT+RS和CCRT的肿瘤学预后，亚组分析显示，NACT与5年OS和DFS降低有关。NACT能否改善ⅢC患者长期生存尚有争议，因此选择NACT作为ⅢC患者的初始治疗方案仍需谨慎。

综上，对于已行RS、术后分期上升至ⅢCp的CC患者，术后辅助CCRT是推荐治疗模式，SCRT组与CCRT组均较单纯RT或单纯CT组患者获得更好的生存率，且两组患者生存率无显著差别。RS+CCRT+巩固CT对于特定高危人群的预后有利，但需评估加用巩固CT后的毒副作用及患者耐受情况。而NACT虽然可增加手术机会，但在改善ⅢC患者预后方面结论尚不一致，需要进一步循证医学证据加以证明。

3.2 ⅢCr患者的治疗

ⅢCr患者的预后差异较大^[48]，CCRT是其主要治疗方式。其他治疗方式还包括：LND+CCRT、CCRT+辅助性子宫切除术（HT）、NACT+RS/CCRT、RS+RT/CT。

3.2.1 CCRT、LND+CCRT 与CCRT+HT方案比较

CCRT的常规EBRT剂量约为45~50 Gy，其可控制单个小淋巴结转移，但不足以对抗大块淋巴结，一般影像学上定义短轴≥15/20 mm的淋巴结为大块淋巴结^[49]。大块或未切除淋巴结可加大EBRT剂量，但高剂量对邻近器官会造成损伤。有研究认为，切除大块淋巴结可提高CCRT的疗效，并减少高剂量放疗引起的毒性^[50]。

而Uterus-11研究发现，治疗前手术分期（包括切除大块淋巴结）对局部晚期CC患者PFS并无获益^[51]。但Uterus-11研究纳入的局部晚期CC包括FIGO 2009分期的ⅡB～ⅣA期患者。CQGOG0103研究（NCT04555226）是一项多中心的前瞻性随机对照试验^[52]，专门评估FIGO 2018 ⅢCr期患者接受LND+CCRT与单纯CCRT的生存结局，目前结果尚未公布。

此外，少部分ⅢCr期患者接受了CCRT+HT方案，由于CCRT诱导的炎症和血管纤维化，术中和术后出现直肠膀胱瘘和膀胱阴道瘘的风险增加^[33]，因此，指南并不推荐CCRT+HT^[37]。

3.2.2 NACT+RS/CCRT

关于NACT方案，仅纳入ⅢCr期CC患者的研究数据有限，研究对象多为局部晚期CC，包括FIGO 2018 ⅠB3～ⅣA期CC，结果显示NACT组患者在预后方面并无优势，且短期血液相关并发症多^[53]。Lou等^[54]研究了接受NACT+RS的ⅢCr/p期CC患者，生存分析显示，影像及病理淋巴结均未受累者生存率最高，均受累者最低，ⅢCr(+)~ⅢCp(-)患者和ⅢCr(-)~ⅢCp(+)患者处于中间队列，二者生存率无统计学差异。该研究中，ⅢCr(+)患者可能对NACT的反应更好，而ⅢCp(+)的预后较ⅢCr(+)更差，因此，NACT的临床反应与长期生存率之间的相关性并不一致。

3.2.3 CCRT与RS+RT/CT方案比较

Ramirez等^[55]认为，ⅢC-T1期患者接受RS后5年总生存率高达90%，ⅢCr且局部T分期较低，RS术后辅助治疗较合理。与CCRT相比，手术治疗的优势在于：有效切除病灶减轻肿瘤负担；获得更为准确的病理信息；有保留生育功能需求时，手术分期保护卵巢功能优于CCRT。目前，复旦大学附属妇产科医院正在开展的C-CRAL试验（ChiCTR2000041315），旨在评估包括ⅢCr在内的CC患者初始治疗接受RS或CCRT的安全性和有效性^[56]，拟进行为期5年的随访，探究两组患者的生存结局差异，其结果令人期待。

对预后差异较大的患者进行相同的治疗是不合理的，也会使局部肿瘤较小的ⅢCr患者失去手术机会。或许依据T分期及肿大淋巴结的短轴直径进一步分层而非直接选择CCRT，可使部分ⅢCr患者得到更多生存获益。例如，T分期较小者，可选择RS作为初始治疗；而影像学显示大块淋巴结者，为降低放疗毒性反应可选择LND+CCRT。

若选择RS，手术入路亦需慎重。著名的LACC（Laparoscopic Approach to Cervical Cancer）试验结果表明，CC患者腹腔镜微创入路的RS肿瘤学结果差于开腹，同期发表的一项回顾性研究也得出了相似结果^[57]。其中，微创组的复发风险、全因死亡率分别是开腹组的3.74倍和6倍^[58]。一些研究对LACC的试验结果产生了质疑，认为有效避免肿瘤细胞溢出的手术技术和程序应用于微创RS后，其预后与开腹RS相当^[59-60]。

然而，近期研究表明，即使在微创RS期间不使用举宫器，或者行保护性阴道内切开，微创RS的PFS仍然低于开腹RS^[61]。迄今为止，尚无高质量试验可推翻LACC试验结果，因此，现阶段，局部T分期较低的ⅢCr患者，若行RS治疗，应以开腹为主。对于LND+CCRT，微创LND是安全的，且不会延迟CCRT的治疗时机^[50]。

4 小结

一个理想的分期系统在对病例进行分组时，基本假设是组内病例预后相似，并可采用类似的方法进行管理。然而，目前FIGO 2018 ⅢC期仅以淋巴结的解剖位置为依据，造成了组内病例的预后存在异质性。在初始治疗的选择方面，进一步识别ⅢC期高风险患者，并为其探索更为个体化的治疗方案是未来需要解决的难题。

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