JACC Basic Transl Sci：新型色氨酸羟化酶抑制剂 TPT-001 可逆转肺动脉高压、血管重塑和增殖促炎基因表达

背景

肺动脉高压（Pulmonary Arterial Hypertension, PAH）是一种进展性且无法治愈的疾病，其特征是肺动脉内血压异常升高，最终导致右心室（Right Ventricle, RV）衰竭和死亡。尽管现有的治疗方案能够在一定程度上减缓病情的进展，PAH患者的预后仍然不佳，因此，寻找新的治疗靶点和药物成为医学研究的重要方向之一。近年来，5-羟色胺（Serotonin）通路被认为是PAH治疗的一个有前景的靶点。

5-羟色胺不仅是神经递质，还在血管生理中起到重要作用，包括调节血管收缩、平滑肌细胞增殖和炎症反应等过程。已有研究表明，PAH患者的5-羟色胺水平升高，而色氨酸羟化酶1（Tryptophan Hydroxylase 1, TPH1）是5-羟色胺合成的限速酶。因此，TPH1成为一个潜在的药物靶点，通过抑制其活性，可以减少5-羟色胺的合成，从而缓解PAH的症状和进展。

研究目的

本研究的主要目的是开发一种新型、高度特异性的TPH1抑制剂，TPT-001（TPHi），并评估其在Sugen/缺氧（SuHx）大鼠模型中的治疗效果。SuHx模型是一个常用的PAH实验模型，模拟了人类PAH的病理特征，包括肺血管重塑和右心室功能障碍。通过在该模型中使用TPT-001，我们希望验证TPH1抑制对PAH的治疗潜力。

研究方法

在本研究中，雄性Sprague Dawley大鼠被分为三组：

1. ConNx组：作为对照组，未进行任何处理。
2. SuHx组：大鼠皮下注射SU5416（VEGFR抑制剂），并暴露于慢性缺氧环境中3周，然后转移至常氧环境维持6周，以诱导PAH。
3. SuHx+TPHi组：SuHx组大鼠在常氧环境的后5周中口服TPH1抑制剂TPT-001，以评估其治疗效果。

研究过程中，研究者对大鼠进行了闭胸右心和左心导管插入术及超声心动图检查，以测量心脏功能和血流动力学参数。随后，对肺组织进行了组织学分析和mRNA测序，以评估分子和细胞水平的变化。

研究结果

在研究中，我们发现与未接受TPHi治疗的SuHx大鼠相比，接受TPHi治疗的SuHx大鼠表现出显著的病情缓解。具体表现为右心室收缩压和舒张末期压显著降低（收缩压：41 ± 2.3 mm Hg 对比 86 ± 6.5 mm Hg; P < 0.001；舒张末期压：4 ± 0.7 mm Hg 对比 14 ± 1.7 mm Hg; P < 0.001），右心室肥厚和扩张减少，且这些指标与对照组大鼠相比无显著差异。此外，TPHi治疗还逆转了肺血管重塑，表明其对肺动脉的病理变化具有显著的修复作用。

通过组织学分析，我们发现SuHx大鼠的肺组织中存在显著的炎症反应，表现为血管周围CD3+ T细胞、F4/80+和CD68+巨噬细胞的浸润，以及增殖细胞核抗原阳性（PCNA+）肺泡上皮细胞的增殖。然而，在接受TPHi治疗后，这些炎症标志物的表达显著降低，表明TPHi具有抗炎作用，有助于减轻PAH的病理进展。

此外，SuHx大鼠的全肺mRNA测序结果显示，与肺动脉平滑肌细胞增殖（Rpph1, Lgals3, Gata4）、活性氧生成、炎症（Tnfsrf17, iNOS）及血管舒张（Pde1b, Kng1）相关的基因表达在TPHi治疗后得到逆转。这一发现进一步支持了TPHi在抑制PAH进展中的多重机制作用。

结论

本研究表明，通过抑制5-羟色胺合成酶TPH1，新型药物TPT-001在体内具有显著的治疗PAH的潜力。TPHi不仅能够有效降低右心室压力、减少右心室肥厚和扩张，还能够逆转肺血管重塑，并显著抑制炎症反应。这些结果表明，TPHi可能成为一种新的PAH治疗选择，尤其是针对重度PAH及其相关的右心室功能障碍。

未来的研究将进一步探讨TPHi的长期疗效、安全性以及其在临床应用中的潜力。通过这些努力，我们希望能够为PAH患者带来更有效的治疗手段，并为其他与5-羟色胺相关的疾病的治疗提供新的思路。

参考文献：

Legchenko E, Chouvarine P, Qadri F, Specker E, Nazaré M, Wesolowski R, Matthes S, Bader M, Hansmann G. Novel Tryptophan Hydroxylase Inhibitor TPT-001 Reverses PAH, Vascular Remodeling, and Proliferative-Proinflammatory Gene Expression. JACC Basic Transl Sci. 2024 Jun 5;9(7):890-902. doi: 10.1016/j.jacbts.2024.04.006. PMID: 39170954; PMCID: PMC11334415.