过了35岁，小心得2型糖尿病，死亡风险高至4倍|《柳叶刀》子刊30年随访研究

糖尿病已然成为全球性公共健康问题。在过去30年里，全球年轻群体2型糖尿病患病人数显著增加。根据国际糖尿病联盟图谱显示，全球范围内20岁~39岁人群的糖尿病患病率估计从2013年的2.9%上升到2021年的3.8%。中国一项调查结果显示，中国40岁以下人群糖尿病总患病率已达3.9%。

有证据表明，与晚发2型糖尿病相比，早发2型糖尿病因患者β细胞功能衰退更快，发生心血管疾病和肾病等并发症、不良心血管结局和全因死亡的风险更高。然而，目前针对成人早发2型糖尿病的前瞻性队列研究很少，亟需在该人群中开展具有代表性的研究增添更多医学证据。

英国前瞻性糖尿病研究（UKPDS）是一项从1977开始，横跨近50年的多中心研究，该研究先前发布的数据显示，在确诊2型糖尿病的前6年，诊断年龄对不同类型的糖尿病组织损伤具有不同的影响。

近期，The Lancet Diabetes & Endocrinology发表了UKPDS研究长达30年的随访结果。结果显示，与晚发2型糖尿病患者相比，早发2型糖尿病患者（平均诊断年龄35.1岁）的糖尿病相关并发症的发生率更高、死亡风险更大，血糖控制更差。该研究结果提示，医学界应当关注识别这些早发2型糖尿病人群并尽早进行干预。

截图来源：The Lancet Diabetes & Endocrinology

UKPDS研究在1977年12月至1997年9月纳入5102例患者，当时他们的年龄为25-65岁，新诊断出2型糖尿病且在间隔1-3周的两次检测中空腹血糖均>6 mmol/L。

此次研究的对象限定在2型糖尿病患者中，纳入了UKPDS队列中糖尿病自身抗体检测呈阴性的4550例患者的数据，其中59.4%为男性，平均糖化血红蛋白（HbA1c）为76 mmol/mol。研究旨在分析早发和晚发2型糖尿病并发症和死亡率的差异。早发2型糖尿病被定义为诊断年龄小于40岁，共429例（9.4%），确诊时平均年龄为35.1岁；晚发型被认为诊断年龄在40岁及以上，共4121例（90.6），确诊时平均年龄为53.8岁。

中位17.5年的随访数据显示：

• 与晚发2型糖尿病患者（12.1/1000人-年）相比，早发2型糖尿病患者微血管疾病的发生风险明显更高（14.5/1000人-年）。除了微血管疾病外，晚发2型糖尿病患者所有总体临床结局（包括全因死亡率、糖尿病相关死亡率等）的发生率均更高。

• 然而，如果以在任意一个年龄时的5年发生率来看，诊断年龄越小，所有总体临床结局的5年发生率就越高，尤其是全因死亡率、糖尿病相关死亡率和微血管疾病发生率。

• 在随访中，共有2048例患者死亡。相较于晚发2型糖尿病患者（29.2/1000人-年），早发2型糖尿病患者（10.4/1000人-年）因为年龄更小，粗死亡率更低，但发生其他临床结局的风险则可能较高。

• 与一般人群相比，早发2型糖尿病患者的死亡风险增加更突出，标准化死亡率（SMR）是一般人群的3.72倍，而晚发2型糖尿病患者的SMR是一般人群的1.54倍。进一步细分诊断时的年龄（按每10岁为一组）发现，在24-35岁之间被诊断出2型糖尿病的患者，相较于一般人群的死亡风险增幅“最大”，SMR是一般人群的3.85倍；而随着诊断年龄增加，和一般人群之间的死亡风险差距逐渐缩小，但仍高于一般人群。

即便在接受治疗后，与晚发2型糖尿病患者相比，早发2型糖尿病患者的血糖控制也更差，β细胞功能下降幅度更大。具体来看：

• 在确诊一年后，所有年龄组的患者在接受既定治疗后，其HbA1c、空腹血糖（FPG）、体重指数（BMI）和胰岛β细胞功能的HOMA2估计值（HOMA2-%B）与基线相比均有显著改善（P<0.01）。

• 此后，在随访的前20年中发现，诊断时的年龄越小，血糖控制效果越差。早发2型糖尿病患者的HbA1c、FPG、BMI和胰岛素抵抗HOMA2估计值（HOMA2-IR，数值越高，说明胰岛素抵抗越严重）年平均值均高于晚发2型糖尿病患者。

• 此外，相较于其他时间段，在随访的前10年，与晚发2型糖尿病患者相比，早发2型糖尿病患者的HbA1c、FPG和BMI增幅均更高（各年龄组P<0.05），换言之，病情发展更明显。此外，早发2型糖尿病患者的HOMA2-%B在诊断时较高（表明当时β细胞功能较好），但诊断后10年中β细胞功能下降却更为显著。

研究团队还分析了接受控糖治疗（磺脲类或胰岛素、二甲双胍）与常规干预（饮食干预为主）对早发2型糖尿病和晚发2型糖尿病患者的影响。结果发现，虽然早发2型糖尿病和晚发2型糖尿病患者之间的干预效应大小没有显著差异（干预和不干预之间的直接差异），但从长期临床结局来看，早发2型糖尿病患者的各项风险改善相对有限：

• 与分配到常规干预组的患者相比，在接受磺酰脲类或胰岛素治疗的患者中发现，晚发2型糖尿病患者的糖尿病相关死亡、全因死亡、心肌梗死和微血管疾病的风险显著降低，在早发2型糖尿病患者中并没观察到类似结果。

• 相似地，与常规干预组患者相比，在接受二甲双胍治疗的患者中发现，晚发2型糖尿病患者的任何糖尿病相关终点和主要不良心血管事件等风险显著降低，在早发2型糖尿病患者中并未观察到类似结果。

总之，这项针对UKPDS研究中新诊断2型糖尿病患者长达30年随访的研究表明，早发2型糖尿病与糖尿病相关并发症发生风险较高、死亡率较高及血糖持续控制较差相关，需要制定合适的策略来识别早发2型糖尿病人群，以预防或延缓糖尿病相关并发症，包括降低死亡风险。

参考资料

[1] Lin B, et al., (2024). Younger-onset compared with later-onset type 2 diabetes: an analysis of the UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) with up to 30 years of follow-up (UKPDS 92). Lancet Diabetes Endocrinol. doi: 10.1016/S2213-8587(24)00242-0.